探论癌症临床管理研究所

第七篇:狭义和广义探论

2020-3-8 17:37| 发布者: 探论| 查看: 694| 评论: 0

摘要: 探论是从讲免疫与肿瘤的关系开始的,因为这个是当前主流癌症治疗的盲区。有人喊冤,说主流一直在强调免疫治疗,社交媒体上也经常出现关于免疫治疗的消息呢。我想说的是主流和老百姓并不明白免疫治疗手段与免疫治疗的 ...

      探论是从讲免疫与肿瘤的关系开始的,因为这个是当前主流癌症治疗的盲区。有人喊冤,说主流一直在强调免疫治疗,社交媒体上也经常出现关于免疫治疗的消息呢。我想说的是主流和老百姓并不明白免疫治疗手段与免疫治疗的差别。我前面几篇讲得已经很多了:癌症的传统治疗至今为止真正有效都是依赖和调动了病人体内的抗肿瘤免疫。所以没有什么传统治疗和免疫治疗之分,只有免疫治疗的手段之分。然而,讲肿瘤与免疫的关系不代表探论无视肿瘤本身的生物学特性,只是这些特性在之前的主流研究和讨论范围内已经有很多论述,不是盲区。比如说肿瘤的分化程度,肿瘤的代谢依赖,肿瘤的血供能力,扩散转移的规律,肿标的意义。。。这些都是每个肿瘤本身的生物学性质决定的。一个高分化,高度依赖某种生长激素因子的肿瘤有没有免疫控制都可能会生长缓慢。这个主流有很多研究。然而探论是非常偏重临床分析和应用的,也就是问题导向的理论。就说这个肿瘤生长快慢的问题,探论要问的是:为什么如此?临床上怎么界定?如何利用这个性质来指导治疗?既然是治疗癌症,这些生物学特性方面的个性化就不能忽视,所以探论也会有对肿瘤生物学特性的分析和理解,以及临床应用。这些就成了广义探论的关注范围。

      探论强调充分利用机体的抗肿瘤过继免疫来治疗肿瘤,各种手段都是为了一个主要目的:尽可能诱导、提升和发挥抗肿瘤过继免疫。这个原则之下是因人而异的各种情况具体分析。但是核心永远是一个:把抗肿瘤的过继免疫发挥到最大可能。什么是最大可能?在不同的病例有不同的尺度,所以说不是最大,是最大可能。每个病例都有不同的肿瘤抗原和与之对应的共存免疫,这些免疫都有其潜在的理论极限,不可能无限放大。就一个具体病例来说,就存在免疫所能达到的高度限制。如何利用好这个有限的免疫应答并实施临床治疗,达到最大生存可能,这就是狭义探论研究的范畴。

      举个例子来解释什么叫做最大可能。一个患者发现原发灶时没有转移。主流根据TNM分期给出直接手术建议。如果这个病人恰好具备了共存免疫才导致了没有远端转移,那么术后就会有一定的免疫保护记忆。假如这个记忆两年后衰竭了,转移灶在第3年出来了,患者4年后去世了,主流会认为符合历史规律,治疗上没有错误,做到了所有能做的(因为按照指南,这个分期不建议术后化疗)。但是探论的分析就会有不同。一个本来有可能临床治愈,至少是5年生存的病例,做成4年生存就没有达到最大可能。按照最大可能的思路,这个病例在确定有共存免疫之后,可以在术前利用化疗激活共存免疫,配合危险信号因子,教育免疫把这个肿瘤作为外源侵犯来处理,穷追猛打,并在抗原消失(手术)后形成较强的记忆。这样做的话,这个病例术后的免疫保护期一定长,甚至可以达到临床治愈。至少比不做免疫提升要有更长的生存期以及更好的生存质量。就算是后来免疫衰竭了,转移灶再出现,这个免疫还有二次机会回来形成共存,限制病灶进展,增加再次治疗应答机会,乃至提供二次手术的可能。这样的治疗就达到了最大可能:能否一次性治愈不是探论能保证的,是患者体内共存免疫的质量所决定的,是一个内在的理论限制。探论能做的是因势利导,把治疗效果尽量与理论极限拉近。

      还是类似的单发转移灶的病例,但是由于发现过早(体检偶然发现),没有共存免疫。主流根据指南就直接手术了。由于没有共存免疫,只要这个肿瘤已经扩散(十分可能),手术就会促进扩散的转移灶在术后爆发,病人死于术后复发转移。在主流看(医生常这样跟病人家属解释):在发现肿瘤的第一时间就手术切掉了,已经做到最大努力。但是探论不这样看,这个病例的内在性质有启动免疫识别的可能(有免疫原性),只是时机未到(发现太早)。如果等一等,肿瘤就有可能自动诱发炎症和过继免疫识别。即便没有自发识别,还有因为治疗制造的肿瘤细胞死亡能够提供这个机会呢。而一旦建立了共存免疫,再治疗就有了免疫参与和激活的可能,疗效就会好于直接杀伤。有人会说:等一等难道肿瘤会不进展吗?转移会不发生吗?当然有这些可能。但是不等又怎么样?我上面说了,在没有共存免疫前提下即便是手术了,术后可能马上复发转移,病人生存期更短。至少我们等一下可能会给免疫启动一个机会,就算是之后因为病灶进展,多发而不能治愈,也比术后爆发转移的生存期长。就这一点,按照探论的治疗是不是会更接近理论生存期极限呢?

      再来说另一个复杂一点的病例:发现时原发灶之外已经有远端转移灶,怎么治?主流是盯着肿瘤分布,如果转移了,就不能手术,只能化疗。这个病例可能有共存免疫,有远端转移是因为共存免疫启动的时机晚于转移灶建立,但是之后就不再出现新的转移灶了。这就是探论说的假四期。当然,若是没有共存免疫,转移灶会不断出现,这就是真四期。探论看的是这个病例背后有没有共存免疫,并根据这个判断结果设计治疗方案。如果有共存免疫,探论的治疗就可以通过放化疗提升共存免疫。在免疫控制的前提下进行转移灶灭活(骨转,脑转的放疗,肝转的介入和射频等)。灭活转移灶之后不会再有新的转移灶建立(因为有共存免疫),这时,只剩原发灶并且是在有共存免疫的状态,与可以手术的II期单一原发灶有什么本质区别?如果手术了,术后的预后就会根据免疫的强度来决定。这样的治疗,相比不问青红皂白,只要有转移就只做化疗到彻底耐药为止的指南治疗,难道不是更好?这样的病例在主流的治疗下,可能因为有免疫支持会展现超预期生存的“奇迹”,但是因为这个病例本质上是假四期,真二期,按照四期来推算的超预期生存其实还是失败,而按照二期设计的治疗如果达到手术收官就是符合预期。这就是探论的“争取最大理论生存极限”的道理和实践。

      有人总是想用主流临床试验的衡量方式来总结探论的治疗效果,问我:探论治疗的有效率是多少?5年生存率是多少?我回答说有效率应该是100%,他们不理解。我在这里再解释一下:在探论看来,按照争取每一个病例的最大生存这个标准,把一个本来内在条件允许临床治愈的病例,给治成了4年生存就是失败;而把另一个理论上最多能生存2年的病例做到了22个月就是成功。把所有本来可以治愈的病例治愈,这是探论必须保证的。探论从来没有承诺把一个没有共存免疫条件,全身转移的病例治愈,探论是要尝试在这个病例争取到最大生存期。如果能够有幸启动一个免疫识别,增加了后来治疗的效果,就是探论所追求的向最大生存靠近的目标。如果在每一个病例达到了这个目标,你说探论的有效率是多少呢?

      再来看所谓的5年生存率。如果在每一个病例上都能做到最大限度生存,5年生存率就应该是在每一个时期的有限治疗手段限制下,在不犯错误的最大限度调动和利用免疫的前提下,所能达到的理论生存极限。如果是因为某个治疗手段的突破导致理论生存极限的提高,探论也会尽快通过最佳利用这个新手段来提高生存率。因此,探论这样一个方法论而非单一治疗方法跟其他具体的治疗手段没有可比性,也不可能得出正确结果。因为只要发现任何一个单一的新的治疗方法或手段,探论都会把它融会贯通到探论指导下的每一个适合的病例当中去。

      举最近热门的“检查点治疗PD-1抗体”为例,这是一个对肿瘤本身没有任何直接作用,但可以解除免疫抑制的抗体,为什么用它就能达到抗肿瘤的疗效?说明在用这个抗体治疗之前,机体内有一个抗肿瘤的免疫应答,这个免疫应答是怎么起来的与这个抗体无关,但是被肿瘤表达的PD-L1抑制了是事实。PD-1抗体可以解除这个抑制,导致之前被抑制的抗肿瘤免疫开始攻击肿瘤。这个治疗手段之所以被热炒,是因为它能够在貌似对其他手段(放化疗)都没有了应答的晚期病人身上再次制造了一个应答。但是这个应答是怎么来的?为什么会在某些病例中释放出来,而不是其他病例?释放出来的免疫能做什么?不能做什么?后面的结果是什么?应该可以做到什么?这些问题在主流的PD-1治疗中(甚至是临床试验中)都是不予考虑的。而探论不同,探论是要搞清一个病例中的PD-L1是如何出现的,如何发展的,因为将来同样的事件可能还会出现在其他病例。比如说,我们看到一个病例在穿刺确诊时就有共存免疫,但是也看到一部分的肿瘤表达PD-L1。探论最关心的是,如果按照之前的主流治疗(比如说化疗),这个肿瘤表达的PD-L1会发生什么变化?共存免疫能不能激活?如果不能这个共存免疫会发生什么?如果能激活,这个共存免疫能不能消灭肿瘤?再有如果在化疗中联合了PD-1解除抑制,那么这个共存免疫会发生什么?肿瘤应答会有什么不同?所有这些问题都可以在临床病例中获得直接和清晰的答案。但是你们看到那么多关于PD-1的临床使用论文,其中有这些内容和讨论吗?如果我告诉你,一个最初只是部分表达PD-L1的肿瘤,因为化疗会导致共存免疫的进一步激活你会相信吗?如果我告诉你这个肿瘤也会因为免疫攻击的加强而进一步扩大PD-L1表达直到几乎全部的肿瘤都在表达PD-L1你会吃惊吗?如果我告诉你共存免疫在如此之高的PD-L1面前并没有被抑制,而是处于高度激活的状态你会感到不解吗?最后,如果我告诉你这个病例的化疗结果就是僵持,你能根据所有这些观察做出一个合理的解释吗?探论就可以。不但可以,还可以根据这个解释指导后面的治疗。这就是探论与某个单一治疗手段的差别了。

      探论不是一味地强调提高共存免疫,也要看病例和时机。在很多情况下,免疫激活后对肿瘤的攻击会造成一系列的副作用,包括疼痛,水肿等。这些副作用有时候造成了对患者生命的直接威胁。特别是在肿瘤负担很大的情况下启动的免疫激活,往往因为抗原量和攻击对象的庞大而迅速升级至过激的程度。探论认为,在这些情况下就不是最大程度提升免疫的问题,而是免疫刹车的问题了。最典型的例子是肝癌。大多数肝癌免疫原性都比较强,共存免疫很早就启动了,只是因为病灶在肝内,免疫在肝外,所以经常看到单一巨大的肿瘤没有转移灶和肝内多发。也有些原发肝癌没有能够早期启动免疫,造成肝内多发。正因为没有炎症和免疫攻击,肝内肿瘤负担虽然很大,但是并不会导致肝功能受损。这种情况接下来有两个可能,一个是免疫识别一直没有启动,最后肿瘤过大缺血坏死导致肝脏高炎症和肝衰,或者是系统炎症及凝血异常。另一种是免疫终于识别,但是由于需要与肿瘤负担平衡而在短期激升,导致过继免疫对肿瘤的攻击强烈,局部炎症也会很高,导致肝细胞坏死。反映在临床上也是肝衰。两种情况表面上看似一样,都是炎症肝衰,但是本质上不同:一个是不可能逆转的,另一个可能逆转并且抗肿瘤应答。就像在抗SARS病毒感染的病例中使用激素抑制免疫过激的道理一样:致死的不是病毒,而是抗病毒的免疫应答。只要不让这个应答过于激烈导致病人死亡,就可能扛过症状期,进入抗原清除期,最终自愈。并不是每个病例都有良好的共存免疫,有的可能甚至自始至终无法启动一个共存免疫,有的是免疫的应答形式不合适,有的是免疫过激,对这些问题的探讨就进入到广义探论的范畴了:没有合适的免疫应答可以利用的情况下怎么办?

      探论是要治疗癌症,有没有免疫基础是每个病人的内在条件决定的,但是无论有没有免疫条件,探论也要根据具体情况制定最合适的方案。不是说看到一个病例没有免疫了,探论就放弃治疗了。免疫不参与或者耐受的情况不止发生在荷瘤情况下,在不荷瘤的情况下也会发生,比如说术后时间长了。探论的治疗是建立在对治疗所产生的各种作用的分析之上的。比如说针对荷瘤但是共存免疫不存在的情况,探论提倡根据具体的目标来制定治疗措施。如果说判断的结果认为,因为时间过早,肿瘤缺乏先天免疫炎症而未能启动免疫,而后期治疗需要这个免疫识别,那么就可能采取等待的治疗方式(是的,探论里面等待也是一种平行于其他减负手段的选择),也可以采取制造局部杀伤和炎症的方案(比如说放疗)。对于有可能造成严重症状的骨转移(脊椎),放疗不仅仅是姑息和预防,也是一个制造炎症,争取过继免疫识别的机会,当然这个识别能不能实现因人而异。而另一种情况下,当判断共存免疫因为过度治疗已经耐受,就不可能通过等待或者局部杀伤获得这个免疫,不但不会,还有可能会诱发系统炎症和恶液质(这就是很多晚期病人不适合再做化疗的原因)。这时候如果还是需要肿瘤减负,就需要综合考虑治疗本身带来的影响,包括治疗造成的炎症对肿瘤反弹的刺激。非要执行减负的情况下,就需要在消除炎症的环境下进行。最后,如果放弃对肿瘤的治疗,转为姑息症状,以抗恶液质为目的,治疗上就需要采取抑制、疏导和转移炎症的手段。即便是基于对肿瘤进展前景的分析做出不再采取任何治疗手段的选择,也是探论所提倡的:要明白为什么治疗,也要明白为什么放弃。这些都不是过继免疫治疗,也都不靠过继免疫,但是都会对患者的生存做出贡献,因此也是探论研究的范畴,是广义探论。

      广义探论的一个最常见的应用机会,就是术后免疫保护减弱之后的防止复发转移。这时候已经没有了过继免疫,也没有了抗原来维持这个免疫,但是潜伏的扩散转移灶却是终身的,还会偶然建立。从过去的临床观察,我们可以看到一般术后1-3年免疫会衰竭,然后转移灶出现。如果能在这个时段提供抗转移的保护,就可能渡过这个转移灶高发时段,进入既没有免疫保护,也没有转移灶的和平共处时期。大多数情况下,如果没有特殊的环境改变,扩散的癌细胞很可能不能靠自身的能力形成独立血供。因此在有术前共存免疫的病例中,探论提出术后首先利用共存免疫保护防止转移。在术前共存免疫不算强,估计术后不能长期免疫保护的情况下,在适当的时候争取利用化疗的直接杀伤作用预防转移灶的出现。

      比如说,一个估计术后会有至少一年免疫保护的病例可以术后空窗一年,然后开始间歇化疗,每两个月一次做2年。这样就度过了最容易出现转移灶的3年时间。之后可以根据情况或者空窗,或者再做一年每3个月一次的间歇化疗。当然具体实施起来需要确定化疗方案(这个是因人而异的),能有术前有效的化疗方案可以参考的,就会更有把握。除了化疗,靶向药如果已知疗效也可以间歇使用,道理是一样的:就是假定一个新生的转移灶刚刚形成血供,癌细胞基本上集中在新生血管附近,对各种直接杀伤药物的敏感度高。这样做虽然多数时候是放空炮,但是也会在间歇化疗期间杀死一个或者数个新生转移灶。只要能防止转移灶的建立,这个间歇化疗就是值得的。在这一点上,不应该因为没有可见病灶就拒绝间歇化疗,为什么非要等可见病灶出现再开始化疗?历史上那么多病例都是这样做的,有几个是化疗治愈的呢?既然没有,又明明知道转移灶在今后这1-2年的时间内建立的可能性很大,为什么还要拒绝在病灶看不见的时候就开始化疗呢?

      另外,广义探论可以完全不受免疫治疗这个主线的约束,而是根据肿瘤和宿主本身的相互关系来推测一个肿瘤的发生和预后。举个例子,我们见到过这样的现象:一个肿瘤在短期内突然出现,一两个月内可以从看不见迅速长到4-5公分。从代谢的角度来计算,这个比所有恶性肿瘤都恶性。但是在出现症状确诊时,可能已经看不到肿瘤高代谢了。我们当然首先会按照免疫控制的角度去猜测,可能是共存免疫建立了,抑制了肿瘤代谢。手术后看到的病理也显示肿瘤代谢很低。但是这个低代谢可能并不是来自免疫控制,因为这些低代谢地区没有免疫细胞浸润,反而在一些免疫聚集的瘤区却有明显的代谢升高。那么怎么解释这个突发的肿瘤和戛然而止的肿瘤代谢?探论认为这个肿瘤的发生是因为某种生理变化和信号,而肿瘤生长的突然停止也和这个信号的突然消失有关。比如说一个妊娠和生产的过程,就可能产生并中止一个肿瘤。一个幼儿发育的特殊时期也可能。由于我们很少能够看到一个肿瘤的过去,所以一旦看到一个肿瘤就会认为它是会持续长下去,这时,不断地杀伤和炎症有可能加剧一个本来已经失去进展信号的肿瘤再次进展。针对这些肿瘤,如果我们看不到免疫的存在,就没有必要强调杀伤和抗原释放,而是争取减少炎症刺激。

      我们大多数人会有一个常见的错误意识:那就是肿瘤是不依赖生长信号自由生长的(否则为什么叫恶性肿瘤呢?),虽然事实一次次证明这个观念是错误的。比如说乳腺癌,前列腺癌的性激素依赖。比如说肺癌对EGF因子的依赖。很多靶向药就是通过抑制这些因子的信号传导来达到抑制肿瘤的目的。比如血管内皮生长因子VEGF,很多人以为是肿瘤的血管需要的。但是为什么不会是肿瘤本身的生长因子呢?这些是我们看见的,应该还有我们看不见但是的确也是体内生成的因子。还有一些是肿瘤本身分泌的,促进肿瘤生长的因子,其中的一些与供血有关的因子之前很多研究就已经证实过。是不是还有一些未知的,或者说个体化的由肿瘤本身生成的,反过来维持肿瘤生长的因子呢?我想一定有。 举个例子,比如看到一个原发灶带多发转移,因为术前不了解情况就匆忙手术了。结果术中发现有很多不可能切除的粟米状微转移灶。手术医生知道,术后的预后不要说能好,甚至可能在未手术期爆发进展。但是后来没有进展。术后也没有做放化疗,结果过了半年病人看着还好。医生也懵了:怎么回事呢?当然,这个不普遍,很少见,但也确实是很多医生一生中是见过的、无法解释的现象。用狭义探论的免疫保护可以解释,但是如果手术组织中根本看不到任何共存免疫的迹象就不能用免疫保护来解释了。那是怎么回事?广义探论给出的解释就是这是一个自催化的肿瘤:即转移灶的建立是依赖原发灶供应某个生长因子导致的。没有了原发灶的情况下这些转移灶就像是被靶向药抑制了生长信号通路一样会凋亡。

      靶向药的迷惑性在于它是药物作用,因此一般人会想到肿瘤是药物杀死的。这个没错,但是如果认为只有药物才能做到阻止生长因子的提供就错了。以前我在帖子里就讲过,我见到的辟谷可以降低慢性淋巴白血病外周白血病数量的事实。怎么解释这个事实呢?从广义探论来看,很多肿瘤的发生和发展可能是与体内一段时间的“异常”有关,这个大家都有体会但是说不清。如果我们正视这个可能性,那么我们就可以解释我说的事实:辟谷很可能极大地改变了癌细胞赖以生存的某个因子,比如说跟炎症有关的某个因子。是什么因子对这里进行的讨论并不重要,甚至对临床应用也不一定可行,因为100个慢淋癌症病人当中可能只有几例是这个情况。但是这个做法本身意义重大:就是说不是非需要药物才能逆转肿瘤生长。有些人和探论争执:有了癌症不需要治疗,特别是不需要放化疗就可以自愈。我总是要求这些人提供具体的病例。其实不是我不相信有这样的病例,是我想搞清这些病例背后的道理。如果仅仅因为有一两个这样自愈的病例,就扩大到全部癌症都不需要治疗上是偷换了概念:因为有人没治疗就自愈了不说明其他人可以做到,就像我不认为大多数慢淋病人可以通过辟谷治病一样。但是我们怎么解释的确存在的“奇迹”呢?

     当一个人的生活状态发生极大变化(包括饮食,环境,心态)的时候,体内的代谢和各种因子也会发生巨大变化。如果一个高分化的肿瘤对之前的某个因子有完全依赖,那么这个因子的下降甚至消失就会导致肿瘤停滞甚至萎缩。这个可以解释那些关于自愈的传说,观察和报道,只是不能因为有一个癌症患者信佛吃斋看到了肿瘤逆转就劝其他患者信佛。因为信佛不一定是原因,而改变生活状态才可能是。也有不信佛,通过练功控制肿瘤进展的。还有改变饮食结构把肿瘤“饿”死的。总之,我们要透过这些现象看到本质。而本质就是肿瘤可能高度依赖某个生长环境和生长因子。分析和找出这个环境并有针对性地去改变,比盲目地去学别人的做法要合理得多。比如说很多肿瘤都会受到炎症带来的生长刺激。这个可以解释术后转移灶增多,化疗后肿瘤反弹,晚期胸腹水出现后肿瘤快速进展等现象。反过来,也不是每一个肿瘤都不会再继续分化成为安静的良性肿瘤。有些特殊的情况下体内产生的因子可能是促进肿瘤分化的,因而也有可能逆转肿瘤的进展。不管是通过阻断某个肿瘤生长需要的因子还是提供某一个肿瘤分化需要的因子,都是有可能实现老百姓眼中的“奇迹”的,只是这些“奇迹”往往停留在了“奇迹”层面上,从来没有获得过合理的解释,更不要说精准的临床复制。而广义探论就会关注这些现象,研究这些病例,以期获得一些规律性的东西,然后争取做到精准的临床复制。

      当肿瘤本身的生物学特性和周边生长环境决定了一个肿瘤的复制是非常活跃或者非常不活跃的时候,设计一个治疗就需要考虑这些因素。因为最简单的一个道理就是,有些肿瘤的杀伤手段是受到肿瘤代谢程度的高度影响的,比如说化疗。都知道化疗药的杀伤机制主要是体现在肿瘤复制过程中的某个环节,包括DNA的复制和有丝分裂。有些药物是通过嵌入DNA导致复制失败,有些则是通过抑制DNA复制所需要的各种酶来阻止复制的进行。还有一些是干扰有丝分裂中的某个蛋白功能,导致细胞虽然复制,但不能分裂。靶向药与这些化疗药就不一样,可以不依赖代谢:只要细胞还表达生长的信号通路,就可以工作。但是化疗药几乎都需要肿瘤代谢。那么,在随便抽取一个病例的随便一个时间,谁能保证这个肿瘤刚好是处于高代谢?如果不是,谁能保证这个肿瘤对代谢依赖的化疗药会敏感?这个都不是药敏的问题了,不是基因本身的问题了,因为所谓药敏是检查基因水平的抗药。就是说只要没有天生的抗药机制,就应该敏感。但是按照代谢的角度来看一定如此吗?只要不代谢,化疗药就可能杀不死这个肿瘤,跟这个肿瘤是不是表达抗药基因和蛋白没关系!那么临床上肿瘤都是在代谢吗?当然不是。回去看看那些病理报告就知道了:五花八门,没有多少规律可循。如果说有一点,那就是快速进展的肿瘤往往是高代谢的,除此之外就很难说了。

      肿瘤代谢是肿瘤本身的生物学特性,前提是没有外界阻拦。但肿瘤在体内生长,生长的位置都不一样,必然受环境的制约。比如说一个本来是可以高度复制的肿瘤屡次治疗后被坏死的组织和纤维化包围最后成了“结核”,你能指望它继续保持高度供血和代谢吗?不能的话,它只要不自发消失,岂不是成了复发的根基?它不能高速代谢是因为养分不足,不是因为肿瘤生物学特性不允许。一旦它突破了这个结核长到有大量血供的环境下就会逐步恢复高代谢。还有因为位置的不同,生长因子供应的不同而造成的代谢不同,也可以解释同样化疗的直接杀伤在转移和原发灶之间的不同。最后,还有最重要的也是最无人提及的一个肿瘤代谢限制:共存免疫。免疫对肿瘤代谢的抑制一定会影响到肿瘤对化疗的敏感性。如果是一个严重抑制肿瘤代谢的Th1型免疫应答,原则上化疗不可能大量杀死肿瘤。但是临床上我们又确实看到肿瘤对化疗的应答和免疫激活。这个必需要有一个满足所有条件的解释。探论的解释是,化疗的药物作用实际上不是完全针对了不代谢的肿瘤,反而是杀死了中等代谢的免疫。这个造成了免疫对肿瘤代谢抑制的解除,和肿瘤随这个解除而产生的高代谢。但是这个高代谢和化疗制造的炎症反过来也刺激抗肿瘤免疫的反弹(激活)。根据免疫与肿瘤之间的拼杀就决定了化疗后是免疫占上风,还是肿瘤进展。但是结局可能是肿瘤代谢再次被免疫抑制。以至于再化疗可能连有限的肿瘤杀伤都做不到,只剩下抑制免疫。当抑制免疫释放的肿瘤反弹也不能激活免疫的时候就看到了僵持。这个僵持并不是免疫衰竭,也不是耐受而是不应答,但是也不会出现新的转移灶,因为共存免疫很有效,有效到抑制肿瘤不代谢,化疗根本无法释放抗原。这种现象在化疗应答良好,有免疫激活的病例中比比皆是,并不罕见。只是历史上我们都往往会认为是PD-L1和其他免疫抑制通路的表达造成了这一现象,可是大多数情况下即便是用了PD-1也看不到免疫释放出来造成肿瘤持续应答。

      针对不同的肿瘤代谢来设计不同的治疗方案,如果化疗应答上出现了僵持,背后的原因可能是不同的。这个是广义探论所关心的。如果按照现行的指南是不可能给出原因的,因此在应对上也都是一个:换二线,三线药。这个做法不是道理总结出来的,是实践总结出来的:就是说换药有可能克服这个不应答,比如说随着肿瘤在化疗应答中的代谢变化来“对症下药”。有些一线工作的临床医生凭经验在做这件事,但是道理是什么他们并没有明白,因此在整体上是清楚有效,但在每一个病例上还是盲目尝试。而目前根据肿瘤的代谢活性来设计化疗方案基本上是一个空缺,连概念上都没有提到,更谈不上实践了。探论认为这个是一个极为重要的需要在继续治疗中考虑的因素,这里提出来是为了引起注意,也是为了做出解释,指导实践。

      与此相关,我们应该如何看待一个化疗应答可以持续进行乃至达到完全应答的情况呢?在狭义探论中,这个可能是因为免疫的参与,但是在广义探论就不一定。有些应答其实往往不能持续,化疗停下来即便是完全应答的病例也会反弹。这种情况在很多小细胞肺癌和卵巢癌化疗中经常可以见到。在发生这种应答模式的时候,我们往往看不到免疫介入,那为什么还能有完全应答呢?在广义探论中就需要引入肿瘤生物学的特点,特别是代谢活跃的程度受其他因素影响的综合考虑。在没有免疫参与的情况下,当化疗只是直接杀伤并且不下调代谢活跃程度的情况下,这个肿瘤的药物敏感性可能就不会随化疗改变,而如果直接杀伤的效率超过复制的效率时,就看到了化疗持续杀死肿瘤直到影像上完全应答。但是因为毕竟是直接杀伤,极少数化疗不敏感的耐药株就会存活下来并形成最终的直接耐药反弹。之前的临床实践是联合放疗或者之后进行放疗。这样做等于尽量灭活那些对化疗有抵抗力的耐药细胞。

      然而,这个做法虽然有道理,往往也还是不能根除这些原发灶部位的残余癌细胞,更谈不上消灭转移灶了。所以放疗可以延缓复发转移,但是不能有效长期控制。反映到临床上,就是有半年到一年的延长生存,很了不起,但是还是有遗憾。放到广义探论的考虑中,就需要根据这一类肿瘤的这个高代谢,高化疗敏感性来设计最佳的治疗路线。比如说这类肿瘤的难点不是原发灶而是转移灶。那么如果可以把化疗留到后面专门去对付转移灶就是事半功倍。而原发灶和一些明显的锁骨转移灶等可以通过手术提前除掉。这样就从根本上改变了肿瘤与化疗之前的力量对比,也大大降低了化疗筛选耐药细胞的机会。一个新生转移灶在供血初期只有有限数量的癌细胞,绝大多数是不耐药的,剩下的即便是有一两个耐药的,在失去其他细胞的因子支持后,再继续独立形成转移灶的可能极低,可以忽略。由于这类因为肿瘤生物学本质产生高代谢的肿瘤,在体内的潜伏期可能反而短,在治疗上和转移灶防范上也有一定的优势。治疗上对化疗药敏感,所以直接应答好。只要能做到手术减负,即便是没有好的免疫保护存在,单凭肿瘤的高代谢就有可能合理设计术后化疗的间隔和时间,争取在一年内把所有能够建立的转移灶轰出来并且通过直接杀伤灭活。

     我见到过有很不可思议的临床观察报道,说对比同期的完全手术的肠癌,一些高代谢的病例反而比低代谢的预后要好。所谓预后好无非是指术后转移灶的出现少。那么道理是什么?都知道总体上Ki-67代谢数值越高,肿瘤恶性程度越高,预后应该越差,可为什么会出现这个反动呢?我的解释就是,在特定的条件下(手术完全,术后标准6-8次化疗),高代谢的肿瘤,它的转移灶也会是高代谢的,也会比低代谢的提前建立。由于这个原因,如果术后化疗都是只能做相同的6-8个月,那么高代谢的转移灶因为有可能比低代谢的转移灶提前建立,就可能在这段时间耗尽所有通过自发所建立的转移。而这段时间恰恰是有化疗保护的,所以就造成了高代谢的肿瘤反而比低代谢的更容易被术后化疗清扫的局面。转换成生存期,就是减少了化疗后的转移,增加了整体生存。当然,什么事情都不能绝对化。一个很活跃的肿瘤会比一个不活跃的肿瘤有更多的转移灶,更容易出现确诊时的多发转移。这些都是常见的临床观察,就不用我来描述了。

      治病最重要的是需要了解这个病,病因,病理。但是我们看看癌症治疗的这几十年,在具体的病例上我们的临床医生对他们面前的这些病人有多少了解?正因为癌症是一个个性化的疾病,癌症的治疗就应该是个性化的。这个不仅仅是做几个基因检测就能做到个性化治疗。更重要的是要整体了解每个病例的过去,现在和将来。

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