探论癌症临床管理研究所

谈癌症的治疗问题与新思路(5)

2021-6-25 16:53| 发布者: 探论| 查看: 143| 评论: 0

摘要:   什么问题呢?举个最切实的例子:当今的禽流感。为什么死人?首先,禽流感致死的根本原因不是病毒感染的直接伤害,而是感染诱发的应急炎症。由此而来, 对于有严重症状的病人,临床干预的根本出发点不是抗病毒而 ...


禽流感为什么死人


  什么问题呢?举个最切实的例子:当今的禽流感。为什么死人?首先,禽流感致死的根本原因不是病毒感染的直接伤害,而是感染诱发的应急炎症。由此而来, 对于有严重症状的病人,临床干预的根本出发点不是抗病毒而是抗炎症。这话放在这里等着验证。下面是道理,不那么好懂。但听得懂听不懂是你们的事,讲的出来讲不出来是我的事。


  为什么黑手不是病毒感染杀死的细胞而是炎症呢?因为病毒感染杀死的细胞数不足以造成多大的直接伤害,最多就是呼吸道的表皮细胞大量死亡。但是这个大量 细胞死亡会引起先天免疫的应急反应(也就是炎症)。如果这个炎症得不到后天过继免疫的接班和下调就会出现我们看到的临床症状(心肺衰竭)。但禽流感感染后 宿主会不会及时启动后天的过继免疫呢?那就说不定了,因人而异。从目前的情况看,肯定是在一些人群中不能启动这个应答。为什么在有些人体内就不能启动后天过继免疫应答呢?这里有两个因素会影响到应答的启动。一个是每个人免疫构成的不同,识别的抗原序列不同。比如说,流感病毒N蛋白的某一段在你的免疫看是抗原,在我的免疫看就不是,我的免疫有可能看到H蛋白上的一段序列是抗原。这个是天生的,不可改变,有点的成份。总的说,禽流感病毒很小,潜在能够提高抗原的病毒序列很少,相对来说免疫原性不高,不容易很快启动一个后天特异的抗病毒免疫应答。另一个影响因素就是炎症的高低了,这个几乎跟死了多少宿主细胞成正比。而死多少细胞跟上一个复制循环后放了多少自由病毒出来,这些病毒又再次感染了多少细胞有关。要知道,每一次循环的放大率可以是成千上万的。就是说上一个循环病毒杀死了我身上一百万个细胞(不算多),我的应急免疫没有因为这一点小小的创伤而大兴问罪之师。但这一百万死细胞里会放出多少新的病毒 吗?至少一千倍。就是说一天之后,当这新放出来的病毒再次感染的时候,它们有可能感染一个亿的细胞,杀死这些细胞并释放一千个亿的病毒颗粒。当一个亿的细 胞集中死亡的时候,你的应急免疫系统就疯了。于是就有了高烧以及其他一系列的症状。这个炎症是帮助特异性免疫启动的,但如果不能启动,则会造成越来越高的 炎症以至于失控。对于有些人,如果病毒的复制循环正好造成了少量细胞死亡,但又没有少到应急反应看不见,那么他就有更多的时间来启动过继免疫而不至于炎症 过高。但对于另一些人,前一个循环处于应急反应的警戒线之下,下一个循环又放大太多,造成了应急反应亢奋,那他就悲剧了。总得来说,后天特异的抗病毒应答 启动得越早,病人下调先天炎症的时间就越充分,整个感染清理过程就越平稳。这就解释了为什么有些人同样是感染了H7N9,但发一点烧就好了(昨天上海报道的那个4岁小孩子),跟普通感冒没有多大差别,但另一些人就会丧命。


癌症是怎么诱发恶液质(炎症)的


  上面讲了很多炎症致死的机理。那么癌症是怎么诱发恶液质(炎症)的呢?以前很多年研究人员都是在假设癌细胞可能分泌一种诱发恶液质的因子。曾经也有过数个怀疑对象。比如说著名的肿瘤坏死因子(TNF-a)的前身就叫恶液质因子,原因是发现恶液质体液中常常会有这个因子。后来另一队研究人员发现内毒 素可以诱导血里产生能使肿瘤坏死的因子,最后一定性:两个蛋白质是一个东西。按说看到这件事太重要了,顺藤摸瓜的话今天就不是这个局面了。但令我惊奇的是这个30年前的重要发现居然就没有人去追踪。为什么这两个完全不同的因子却是同一个东西?难道说肿瘤的坏死跟恶液质之间有什么关联?到今天我可以有把握地告诉你们:在缺失了抗肿瘤特异性免疫调解的前提下,肿瘤坏死将直接导致恶液质!我奇怪的是:如果我们在30年前就得出这个结论,如果我们知道肿瘤细胞的死亡很可能导致致命的恶液质,我们还会拼命地去搜寻各种人为杀死肿瘤细胞的方法吗?这里跑开多说几句题外话吧。我们人类的癌症研究走了几十年的弯路(甚至是死路),为什么?我今天站在山顶上,望着山下另一边还在忙忙碌碌地追求创造奇迹与财富的癌症研究大军,心里已经很清楚他们走到弯路上的原因。不是其他的研究人员不够聪明,我相信单独地拿出来,他们每一个人都是思维敏锐。也不是他们不够勤奋,他们当中的绝大多数都比我勤奋有余。从一个过来人的角度 看,我深知把他们入歧途的是当今流行的研究基金审查制度,是世俗和功利的诱惑,是既得利益集团的把持与胁迫,更是人性在生存压力下的软弱与无奈。当 吃饭和生存必须靠发表论文才能保障的时候,可以想象结果是什么吧:最能造假的才最有饭吃,靠造假上去的不会承认错误。。。。。你们知道西方科学的起源来自什么人吗?是每天要靠劳动才能果腹的穷人,还是吃饱了撑得没事干受好奇心驱使的贵族?一个不需要靠造假欺骗得到下一年食物的贵族干嘛要不顾事实变造实验结 果呢?所以,从人性上讲,今天的饭碗与实验结果直接挂钩的制度是注定要失败的。正是这个失败的制度导致了当年过度追求肿瘤坏死,而不是恶液质,导致了完全不去追踪为什么两个看似不着边的东西却是同一个。因为TNF的临床商业潜力太大了,大到你给不出一个数字来。所以所有的人都盯着肿瘤坏死因子不放,都希望发现下一个肿瘤坏死因子,都因此而名利双收。。。。。但是我告诉你们:科学不可能名利双收。科学可以允许出名,但决不该导致发财,那样就是误导了,几十年的误导至今还在发生。。。。。好了,回来讲我们的科学吧(这个是最让人踏实的感觉)。除了肿瘤坏死因子,后来还有人报道说是其他白介素,比如白介素-1B和白介素-6等,是导致恶液质的关键因子。所有这些因子都不能单独稳定地在正常实验动物身上复制出恶液质,所以按照科学的逻辑,都不能算是恶液质因子。再后来看到的各种因子多了,大家好像明白了一个道理:恶液质不一定是一个因子的问题,而是一堆因子的问题,有时候只这个多一些,有时候是那个高一点, 但都不是单一的,而是一个复杂的,由各种免疫因子推动的现象。由于这些免疫因子也会在各种炎症中出现,有人也使用了炎症这个字来描述恶液质。但是仔细看,这些人的本意不是我今天说的炎症,而还是由于某个白介素因子异常导致的简单免疫紊乱。由于思路不对,应对的方法自然不管用。恶液质的研究进行了几十年 (处于冷门),没有实质性的进展,这个你们可以从至今临床上对癌症晚期恶液质病人的束手无策就可以判断。


  那么肿瘤到底是怎么启动恶液质的呢?我们目前还不敢说十分肯定,但是基本上不外是两种条件:一个是大量的肿瘤细胞死亡,类似于肝脏的缺血灌注,导致大量死细胞进入循环,是机体误认为是大创伤,产生应急炎症。但接下来特异性免疫起不来(没抗原,没有预存免疫,或者已经耐受),造成炎症不断上升,最后失 控。第二种情况是先由局部炎症发展而来,最后变成系统炎症。局部炎症最有可能的是血管破裂和肿瘤死亡一起造成的创伤信号。血管为什么破裂?因为肿瘤细胞,特别是扩散到外周的单个细胞不具备完美的供血程序。血管在这些细胞当中生长会有很多不完全性,比如说内外结构不完整,生长方向不确定。造成的结果就是血管一边长,一边垮塌,造成肿瘤内出血,诱发炎症。而肿瘤细胞由于供血不完美,也会不断生长,不断饿死或者被瘀血泡死。从解刨上看就是一个破破烂烂,血肉模糊的组织。这种局部炎症一旦变得越来越严重,就会向循环系统释放炎症信号。只要局部炎症不能帮助特异免疫启动,最终就可能扩散到全身,变成恶液质。


  一个必须回答的问题是为什么原发肿瘤大多数时候不引起炎症(恶液质),但复发或者扩散肿瘤大多数都会诱发恶液质呢?这个观察是临床事实,也是为什么原 发肿瘤很少死人而复发或者转移癌很快死人的根本原因。但是为什么会是这样?我们从两个方面看到了可能的解释。一个是原发肿瘤一般供血相对稳定,肿瘤内血管和肿瘤细胞自发坏死的情况少。而扩散肿瘤则可能出现很高的血管与肿瘤细胞坍塌坏死的情况,容易诱发局部炎症(上面讲过这个道理)。再一个就是特异性抗肿瘤免疫是否存在。以前就讲过后天过继免疫可以调解先天应急炎症。反过来说,如果我们看到炎症很高,那么我们可以肯定后天过继免疫没有工作。原发肿瘤与特异性 的抗肿瘤过继免疫之间有一个平衡,互相依赖,互相制衡。这个抗肿瘤的过继免疫是可以控制炎症水平的,所以原发肿瘤多数情况下看不到恶液质。当然少数情况比 如说胰腺癌往往有恶液质存在,但那种情况几乎都是有远端转移的,也就是说是表明抗肿瘤过继免疫已经没有了。对于很多扩散肿瘤来说,它们的出现都是发生在原发肿瘤已经没有了,供养抗肿瘤过继免疫的抗原一旦没有了,这个免疫应答也会衰竭。当这个应答衰竭到不能再消灭新出现的扩散灶的时候,扩散灶就会发展,就有可能因为肿瘤和血管的微环境诱发炎症并发展成为恶液质。这就是我对这个问题的解释。


治疗有时加速死亡


  由于炎症的诱因是创伤,出血以及细胞死亡,那么在已经炎症的基础上进一步创造这些因素会是什么结果呢?当然最有可能加剧炎症。这个看似简单的道理恰恰是癌症治疗的最大误区之一。几乎所有的肿瘤减负治疗,包括手术,传统放化疗,靶向放化疗,介入化疗,射频,无水酒精,超低温冷冻,光动力等五花八门的治疗手段都会通过造成创伤或者肿瘤细胞死亡加剧炎症。在恶液质病人身上,越有效的肿瘤杀伤越可能释放大量坏死的肿瘤细胞而激发更高的炎症。病人往往因为无法抵抗过高的炎症而迅速衰竭死亡。在临床上就表现为治疗后病人体质严重下降,反而不如治疗前。有些抗不过炎症的打击还会出现胸腹水,肝昏迷,呼吸困难,凝血异常等急性临床症状。严重的就升级为严重的系统炎症及多器官衰竭导致死亡。查韦斯的死就应该属于这种情况。他的癌症也许已经造成了很高的炎症,手术加剧了这 个炎症,变成了系统炎症。当我在年初看到查韦斯术后合并肺部感染的报道时,我的判断就是查韦斯的根本问题是系统炎症而不是感染。也就是说是肺部的炎症造成了次生感染(甚至没有感染)。如果是这样,那么抗生素解决不了问题。后来事情的发展支持这个判断:查韦斯在宣布术后肺部感染之后两个月才死亡。真的要是肺部感染不会拖这么久(要么好了,要么早死了),只有系统炎症是这么一个走势(ICU里那些创伤和脓毒症的病人就是最好的例子)。你们看,癌症晚期是不是给我们出了一个难题:不治的话,肿瘤会迅速发展,甚至开始造成除了恶液质以外的各种直接危害(比如疼痛,梗阻,神经压迫,血管压迫等)。但治疗就会推高炎症,加速死亡。就是说,不治不行,治也不行!这就是癌症的棘手之处。如果主流医学能够认识到这一点,难道还会拼命去寻找更加有效的杀死主流的药物吗?我 可以预言,这类药物到了晚期癌症病人身上还是会失败,失败的原因恰恰是因为它们杀死癌细胞!多么具有讽刺意味。


  有人可能抱有侥幸的心理:如果我找到一个药,可以把所有的肿瘤都杀死了,难道还救不了病人的命?对这个问题,我想回答两点。第一,查韦斯的肿瘤也拿掉了(否则没有手术意义),他活下来了吗?他一个总统在古巴那么好的医疗条件下都救不过来,平常百姓有多少胜算呢?第二,看看脓毒症的例子。几乎没有脓毒症 的病人死于感染。抗生素早已经把细菌清除了,但细菌本身以及清除细菌所造成的炎症最终还是会要命。为什么肿瘤就会是例外?我举个病例吧。一个患胰腺癌晚期 肝转移的VIP病人去尝试最新的胰腺癌靶向药物。药物可以非常精准地识别胰腺癌细胞,进行杀伤。但是治疗的结果如何呢?病人很快出现肝腹水,几乎丧命。在 我分析,这种靶向药物不是没有杀死癌细胞,而是杀死的太好,以至于大量死亡的癌细胞推高了本来就存在的恶液质(胰腺癌病人90%以上会有恶液质),出现了 并发症。另外一个VIP病人尝试了另一种有抗体标记的特殊化疗药物。抗体的特异性如此只好,你可以用它在体内标记肿瘤的位置。但同样在治疗后出现了腹水。类似的例子也发生在肝脏介入治疗的病人身上。治疗后病人体质严重下降,很难受,以为是副作用。其实介入是很准确的局部治疗,哪里有什么副作用。病人感到的不适几乎全部来自介入对局部肿瘤和干细胞的杀伤。这些死细胞一旦进入循环,就会诱发系统炎症,出现那些症状。那么你们会问:既然这些治疗如此糟糕,为什么临床证明有效而得到批准使用呢?


  这个答案在临床试验的病人选择上。一般肿瘤药物的临床试验都是选择身体状况较好的病人进行。这等于把晚期癌症病人基本上排除在外,特别是继续救治的那些晚期绝望病人。但是我前面讲过,病人的状态好往往是因为他们的肿瘤与免疫还处于平衡期。在这个时候任何肿瘤减负的结果除了释放死亡的肿瘤(会诱发炎症),还有来自死亡肿瘤的抗原。抗肿瘤的过继免疫受这些抗原的刺激就会升高,对肿瘤进行攻击,表面上造成药物治疗有效的现象。同时升高的过继免疫会下调炎症,不会发展成系统炎症。但这些事件在晚期肿瘤病人(特别是已经进入恶液质状态的病人)身上不会发生,因为他们的抗肿瘤过继免疫已经熄火。所以治疗造成的 癌细胞死亡会诱发炎症,并推高已经很高的炎症。在缺乏过继免疫调解的状态下,这个高启的炎症往往就会致病人与更加糟糕的境地,也就是我们常看到的越治越坏 的情况。那么大家会问:为什么不开发对晚期恶液质病人有效的抗肿瘤药物呢?回答是第一没有动物模型;第二没人觉得会有这个必要。杀肿瘤有效的药物哪有对病 人不好的?我知道有相当一些貌似十分有效的杀药物都死在了临床试验上,而失败的原因往往令药物的开发商大为不解。其实秘密还是在病人的选择上。只要是用到体内还有抗肿瘤过继免疫的病人就很可能成功,反之就是失败。可惜就这个道理至今那些每天花费成千上万开发经费的药厂根本不明白。


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