主流对癌症免疫治疗的认识：

　　1、主流从来都是承认肿瘤免疫“治疗”的。我打了引号是因为主流一直认为自己是上帝，想创造了用免疫来治疗肿瘤的办法。源于这个心态，主流在癌症治疗上总是处在“开发”和“创造”的状态，而实际上肿瘤从发生发展到最后导致宿主的死亡都和免疫紧密相关（这个帖子的核心内容）。实际上免疫在我们每个人身上都帮助我们避免了一次又一次肿瘤的厄运。自然发生的抗肿瘤免疫是十分强大的，也往往可能是最有效的。

　　2、主流没有认识到（不想去认识）很多（大多数）病人身上自然发生的抗肿瘤免疫应答。他们的心态是：如果没看见（测试），又不是我们发明的，估计就不存在了。他们最有力的论据就是：如果抗肿瘤免疫存在，为什么还会出现癌症？所以只要肿瘤长出来了，就一定是没有抗肿瘤免疫（否则早就消灭在萌芽状态之中了）。所以他们会花费更多的精力去寻找到底肿瘤是怎么把免疫搞垮的，而不是去证实很多情况下免疫是存在的，可以利用的，已经成功利用的（手术后不复发转移的大多数）。最后的结果是主流赋予了肿瘤太多的“智慧”，并经常感叹自愧不如。

　　3、与其跟那几个完全没有免疫支持的真四期病人较劲，想找出来如果对付聪明的肿瘤的更聪明的办法，不如来解决很多2期3期的病人生存的提高。不论是从实际获益人群的数量，还是从治疗的花费这都是事半功倍的方向。又不是爬山比赛，为什么非要登顶珠峰？

　　4、我说过很多次了，再说无妨：我个人的经历再一次证明，与天奋斗容易，与地奋斗容易，与人奋斗（说服主流）难。原因是太多的利益和名声。如果是在其他方面我不会较真，看不惯走开好了（太多的有良心的科学家这样做了）。但人命关天我已经走不开了。所以请主流高抬贵手，咱们以理服人，以疗效说话。

　　5、很多人看到主流媒体上与我用词一致的报道就来问我的看法或者告诉我说主流好像也是这么看的。我的看法摆在这里（我在发帖初始就明确告知了目的），欢迎主流来批评指正。但我不会去过多地评论主流的综述和报道，除非是我认为有科学价值的追踪（比如最近的免疫checkpoint治疗思路）。所以请大家自己去评判，最好不要来问我。

2015年感恩节寄语

　　今天是感恩节，早上起来就收到很多朋友的祝福，感动。也看到大家最近对这个帖子的支持和对我的信任，内心不敢有得意，更多的是诚惶诚恐。对待癌症，我们即便是窥得一丝内情，太多时候还是速手无措，生死面前，何敢不敬畏？每当我看到一个病例逆着我们的努力而恶化，我会检讨。而每当我看到一个病例由于我们的而努力有了转机，我会自勉。也许我们能在这哆哆嗦嗦，磕磕绊绊当中摸出一条生路来？别人可以走开，只是我必须坚持下去，别无选择。有了你们的陪伴，我感到宽慰。

　　其实也不是盲目地坚持。犹如打仗，需讲究有理有力有节。引一段苏洵的《心术》来讲其中的道理：“凡主将之道，知理而后可以举兵，知势而后可以加兵，知节而后可以用兵。知理则不屈，知势则不沮，知节则不穷。见小利不动，见小患不避，小利小患，不足以辱吾技也，夫然后有以支大利大患。夫惟养技而自爱者，无敌于天下。故一忍可以支百勇，一静可以制百动。”治病又何尝不是这样的：要决定要不要以我们的思路来治（举兵），何时治（加兵），什么手段（用兵）的问题。

一个关于手术时机的试验

　　每年都希望跟大家分享一下我们研究的发现和结果，特别是跟临床应用紧密相关的研究。去年聊了危险信号下调恶液质的试验。今年想跟大家聊聊手术时机的问题。这个也是癌症研究领域里没有人关注的问题。可别以为是老得掉牙的问题，还真的不是。这个问题至今也没有一个科学答案。别说答案了，连提都还没提出来呢。要提出这个问题，首先要能回答为什么一个局部治疗措施像手术能治愈一个系统疾病像癌症。你问问有几个人真能回答这个问题的（那种认为癌症是可以切除干净的就算了吧）？不能回答第一个问题，也就不会提出手术时机的问题，自然也就不会去研究了。我们需要回答这个问题，因为我们已经知道为什么手术作为局部治疗可以治愈癌症这个系统疾病了。那么什么时间手术最好呢？没有共存免疫和有共存免疫的情况下手术的预后差别巨大，这个大家都知道了，不需要我再赘述。但是即便是有共存免疫，一个病例是在第一时间直接手术好呢？还是先做一两次化疗之后再手术好？是单纯化疗后手术好呢？还是配合危险信号化疗后手术好？是化疗后马上手术好呢？还是化疗有有应答再手术好？是开始应答的时候手术好呢？还是应答最深的时候（肿瘤负担最小）手术好呢？如果应答停止了，肿瘤要反弹赶紧手术来得及吗？这些是每天面临病人和医生的问题。目前临床上既没有指南，更没有道理能够告诉一个医生该怎么办。还是我们根本不需要操心呢？这个试验就是要尝试回答这个问题。

　　试验分三个阶段。第一阶段，我们要解决的问题是：术前共存免疫是不是能影响到术后抗转移免疫保护。这个试验以前描述过，为了整体衔接顺畅，这里再次描述一下。我们给小鼠分别接种三个免疫原性不同的肿瘤，一个很差，一个中等，一个相对强一些。用意是模拟临床上有没有共存免疫的情况。对于免疫原性中等和相对强一点的肿瘤来说，这个接种过程会导致自发的免疫识别和建立共存免疫，但是不会阻止肿瘤的建立和生长。对于免疫原性差的肿瘤，这个接种过程不会导致共存免疫的建立。接下来，当经过了两周左右，皮下肿瘤长到大约1公分的直径。这个时候我们对三种肿瘤的荷瘤鼠进行手术切除治疗。手术本身可以完全减负（这几个肿瘤模型都不存在自发转移）。术后一个月左右，我们给手术过的没有了原发灶的小鼠重新接种同一个肿瘤来模拟转移灶，看看手术后的三种小鼠哪个能够提供保护保护。作为对照，我们会同时给没有接种过任何肿瘤的小鼠接种同样肿瘤。为了评估免疫保护强度，我们会接种不同剂量的肿瘤细胞，一个低剂量和一个高剂量。低剂量选择在接种也会造成没有任何肿瘤接种的小鼠百分之百成瘤。这个试验就是来验证术前共存免疫是否可以转变为术后的免疫保护。试验结果表明：与没有任何肿瘤接种的对照naive小鼠相比，免疫原性最差的肿瘤荷瘤鼠没有明显差别，就是说二次接种的肿瘤即便是低剂量也会全部成瘤，看不到任何免疫保护。相比之下，术前有中等和较强共存免疫的小鼠可以排斥低剂量甚至高剂量的接种，说明有明确术后免疫保护，而且这个保护强度与术前共存免疫强度相关。第二个阶段，既然看到术前共存免疫强弱有可能影响到术后免疫保护的强弱，我们就尝试利用化疗以及危险信号修饰来提升术前免疫，看看能不能转换成更强的术后免疫保护。我们选择了那个有中等共存免疫的肿瘤模型。与直接手术相比，我们做了术前化疗，以及化疗加上危险信号因子。在治疗后的几天出现肿瘤应答后即刻采取手术。术后进行再接种模拟转移灶。试验结果表明：单纯手术可以看到一定的术后保护，但是保护强度不高，可以排斥低剂量接种，但是不能排斥高剂量接种。与单纯手术相比，术前化疗可以提升术后免疫保护，导致一部分荷瘤鼠可以排斥高剂量接种。最强的免疫保护（排斥100%高剂量接种）是在加入危险信号修饰的小鼠中看到的。这个结果支持术前化疗可以导致增强术后免疫保护的假设。第三阶段的试验是为了观察和寻找手术时机与肿瘤对化疗应答的对应关系。拿共存免疫较强的肿瘤模型来说，肿瘤大于1公分以后，化疗可以导致应答和肿瘤缩小。这个是免疫驱动的。但是在没有其他干预的情况下，肿瘤应答在进行一段时间后就会放慢和停滞，然后肿瘤反弹。那么假如想手术，什么时机最合适？什么时机最不合适？这个是这个试验的核心问题。我们给小鼠接种一批皮下肿瘤，然后在化疗的各个时机取其中一些进行手术切除，然后用术后接种来测试免疫保护强度。与荷瘤鼠直接做肿瘤切除对比，其他的荷瘤鼠要么首先接受化疗，要么接受化疗加危险信号。在化疗的小鼠当中，我们在化疗的第三天，也就是刚刚经过药物直接杀伤阶段，不但看不到肿瘤应答，甚至肿瘤大小持续增大的情况下做肿瘤切除。剩下的荷瘤鼠中的一部分明确看到化疗应答，肿瘤开始缩小之后进行手术切除肿瘤；还有一部分留到应答继续已经接近完全应答或者接近反弹的时候做手术切除、还有一组是留到应答不能完全，肿瘤刚刚明确反弹的时候做手术。最后一组是留到反弹回到治疗前大小的时候再做手术。这样就等于我们在一个V字形的肿瘤应答与反弹过程中的各个关键点实施了手术。而那一组化疗配合危险信号的小鼠只能在化疗应答后手术，否则肿瘤会消失的，所以只有这一个点可以观察。然后我们在等待了半年之后给这些手术后的小鼠的身体对侧接种了相同的肿瘤来模拟转移灶的建立。作为对照，我们同样给同龄的没有荷瘤的naive小鼠和化疗治愈的小鼠接种了同样的肿瘤细胞。我们看到的结果如下：

　　1）所有naive小鼠都出现了肿瘤，说明接种本身没问题。
　　2）所有化疗治愈的小鼠都排斥了接种的肿瘤，代表一个强免疫保护。
　　3）直接手术组中有50%出现了肿瘤，说明免疫保护存在，但是没有强大到100%保护。
　　4）化疗配合危险信号后手术的小鼠完全排斥了接种的肿瘤，表明存在强免疫保护。
　　5）化疗后三天没有看到应答即手术的小鼠只有10%出现了肿瘤，说明免疫保护超过直接手术组。
　　6）化疗应答后再手术的小鼠也是只有10%出现了肿瘤。
　　7）化疗应答接近最大的小鼠表现了完全保护。
　　8）化疗应答停止后刚刚反弹的小鼠只有30%的保护
　　9）反弹后回到治疗前的小鼠有50%的保护

　　这个试验结果表明了几件事。一个是说与直接手术对比，化疗以及化疗配合危险信号都会提升术后免疫的存留。并且这个存留至少到了半年还没有看到衰竭的迹象。这就是我们一直强调的要争取术前化疗并配合危险信号的道理。再一个，化疗后什么时候手术好呢？我们的试验结果表明甚至不需要看到肿瘤应答就可以手术，术后免疫保护已经明显提升。当然等到看到应答在手术也没问题。但是如果在肿瘤停止应答后，虽然肿瘤处于最小的状态，宿主体内的抗肿瘤应答已经发生了根本性转变，开始衰竭。这个就是解释为什么一个肿瘤已经在化疗和免疫攻击下缩小的情况下能够停止继续应答而反弹：宿主体内的抗肿瘤免疫变弱了！而这个时候手术看上去肿瘤负担还是相对最小，但已经就失去了化疗本来应该带来的免疫激活效应。这个时刻的免疫水平甚至低于的那个肿瘤反弹回原来大小。所以总的来看，手术是要在肿瘤下行趋势的时候进行。这个肿瘤的应答标志着背后有免疫的提升。而一旦肿瘤反弹，特别是在低位刚刚反弹时，免疫反而是相对最弱的时刻。这时候手术就是时机不当了（甚至不如让肿瘤反弹长大）。从争取最大利用和保护免疫的角度来看，任何一个治疗，只要能做到激活免疫导致肿瘤应答都应该尽量在答期间使用手术来达到保存免疫的目的。这个不是随便一说，而是有关键临床指导意义。拿如火如荼的PD-1治疗来说，那么多短期有应答的病人最终怎么样了？是不是应该趁着有应答赶紧手术呢？可实际上有那个临床试验是这么做的？不是错失良机又是什么？就凭这一点谁还敢说我们这个试验是老掉牙的？

　　当然这个试验来留下了更多的问题：比如说肿瘤反弹了失去了手术时机，那么能不能通过再次化疗把时机找回来？特别是有应答的情况下是不是可以找回手术机会？还有，是不是屡次治疗导致不再应答的情况下就彻底失去了手术的时机？是不是就产生了免疫耐受？还是最终是免疫耗竭？用动物实验我们是可以区别这个不同机制的。比如说，如果没有耐受，我们接种的肿瘤不受免疫保护，但是这个接种就像是第一次，有可能再次自发启动免疫识别。但是如果是有耐受产生，再次接种不但不受免疫保护，这个过程本身本来可以启动的免疫识别就会别主动抑制，使得这个新的肿瘤完全不对化疗和其他免疫治疗，或者手术有应答。到底是哪一种情况呢？还有，手术可以留下之前的共存免疫，术前化疗甚至强化这个免疫。那么术后化疗会不会抑制这个免疫？临床上太多的术后化疗一停，转移灶在几个月内就出来了这种病例，是不是因为术后化疗的原因造成的？最后，我们只是检测了术后半年的免疫保护。那么随着时间的延长，比如说一年以上，两年以上，会不会进一步拉大直接手术与术前化疗之前免疫保护但是差别？会不会随着时间的延长，单纯手术形成的术后保护逐渐衰竭到基本丧失？而术前化疗，特别是添加了危险信号因子的化疗使得这个免疫保护不衰竭甚至是终身的？这些问题都需要进一步的试验来回答。但一个术后保护期试验就可能需要两年以上，而一个重复又需要两年。答案也不是那么容易就能得到的。好在我有的是时间和耐心。早晚会知道这些答案的。