探论癌症临床管理研究所

谈癌症的治疗问题与新思路(3)

2021-6-25 14:45| 发布者: 探论| 查看: 686| 评论: 0

摘要:   前面我讨论过肿瘤与抗肿瘤免疫共存的原因和结果。在没有外界干扰的情况下,肿瘤会慢慢生长,抗肿瘤的免疫也会随着加强。但这是一种免疫总是处于下风的 “平衡”,即免疫的强度和对肿瘤的攻击一般不会突然强大到 ...

  前面我讨论过肿瘤与抗肿瘤免疫共存的原因和结果。在没有外界干扰的情况下,肿瘤会慢慢生长,抗肿瘤的免疫也会随着加强。但这是一种免疫总是处于下风的平衡,即免疫的强度和对肿瘤的攻击一般不会突然强大到完全压制肿瘤使其萎缩。但化疗却是有可能打破这个平衡的外界干扰。化疗的作用是在短期(48小时?)杀死了很多肿瘤细胞。如果肿瘤的死亡方式合适(因为肿瘤细胞有数种死法,结果是不定的),那么会突然有很多能刺激抗肿瘤免疫的抗原出现。对于处于平衡状态的免疫,见到大量抗原必然兴奋,强度上升,攻击也上升。很快一个原来老的平衡就被彻底打破了:首先化疗杀死了一部分肿瘤,接着免疫又得到刺激进一步加强了对肿瘤的攻击。这个净结果就是表面上看肿瘤走下坡路了。临床上就是有应答了。因为应答是打了化疗药之后出现的,大家就误认为一定是化疗要毒 死癌细胞的直接作用。当然,用上面说个的那个对比试验我们已经知道,在没有了免疫的情况下,化疗的直接毒杀不会受影响,但效果不会好到哪里(如果能看到一点点的话)。


  这就回到另一个问题:难道化疗药的直接毒杀对化疗的最终疗效没有多大贡献吗?的确可能。我讲个试验吧。如果一个小鼠身上左右有两个一样的肿瘤,那么如果我只给其中一边注射脂质体包裹的化疗药,那我能指望看到什么结果呢?打了药的那个肿瘤由于局部化疗药的高浓度,一定是会受到直接毒杀,它的生长肯定是要 受到影响的。那么对面那个没有打药的肿瘤会怎么样?在没有了直接毒杀的情况下,对面的肿瘤只能接受来自抗免疫提高带来的疗效。在没有免疫支持的情况下,我们看到的结果是打药一边的肿瘤生长受抑制(但还是要长),另一边与对照组一样。但是当引入了免疫因素后,特别是免疫被放大以后,我们就看到两边的肿瘤几乎以同样的速度萎缩以至治愈。这个试验很好地说明了在有免疫介入的情况下,化疗的直接毒性贡献可以忽略不计!当然,不是说化疗的直接毒性没用,只是说毒杀肿 瘤的最大作用在于释放抗原,不在于减负。真要是把抗肿瘤免疫激活了,那个减负的作用才是惊天动地的。多惊天动地?不是说有图有真相吗,我就给大家一个靠化疗激活免疫加其他免疫干预手段所能达到的极端效果看看。


  

   上面这个是治疗前的肿瘤负担。在小鼠肿瘤已属罕见,相当于人体四分之一都是肿瘤。治疗上我们采取了化疗激活免疫的手段。但是我们还使用了后面会提到的危险信号来保障了免疫不熄火。下面这张图是治疗后一个月的情况,肿瘤已经萎缩了,只剩下皮肤的疤痕。这样治愈的肿瘤永远都不再复发。不但如此,即便是再接种同样的肿瘤,也不会再长,所谓免疫记忆。


  

    那很多朋友马上就会问了:既然化疗可以通过杀死肿瘤,释放抗原来激活免疫,而激活的免疫会增加对肿瘤的攻击,导致肿瘤萎缩。那为什么我们在临床上看不到很多这样的情况?为什么我们要么看不到明显的疗效,要么肿瘤早晚复发,并且不再对重复化疗应答?当前的临床理论对此的解释完全基于个体肿瘤对化疗的差异性,就是说你的肿瘤细胞和他的肿瘤细胞对那个化疗药敏感度不一样:你的细胞很容易就毒死了,他的轻易毒不死。。。。。。我不太想直接扒这个主流学说,免得挨封杀(如果天涯斑竹敢保证不封杀,我自然愿意拿出证据在这里摆个擂,跟主流叫叫板)。所以还是自说自话,就算百家争鸣好了。其实循着前面的结论很容易就可以得到解释:既然免疫是贡献了疗效的最佳部分,那么免疫不启动就意味着没什么疗效。所谓耐药,是根据复发肿瘤不再对化疗应答说的,本质上还是没疗效,也就是说可以由免疫不再参与造成。这个假说可以由实验来验证。第一次做化疗之后,我们是可以通过各种检测手段看到抗肿瘤免疫的激活。使用同样的标准, 我们看到在复发的肿瘤宿主体内进行第二次化疗后免疫的激活明显低下。这个结果也就解释了为什么再次化疗的疗效总是不如第一次。当然大家马上就问了:那为什么第二次化疗就不再激活抗肿瘤免疫呢?一个解释是肿瘤细胞产生了抗药性,所以化疗药不能再杀死它,所以就不会再释放抗原。没有抗原的刺激,那么免疫就不会跳起来了。是不是这么回事呢?咱们来检验一下。根据细胞耐药的解释,肿瘤细胞在一次化疗后变得耐药了。也就是说如果我们这时候把这个耐药的肿瘤细胞拿出来 种到一个新的宿主身上,那么这个宿主从一开始就不会受到化疗药的杀伤而激活免疫,因而不会有好的疗效(连直接杀伤带免疫攻击都启动不了)。事实上呢?我们曾经把一次,二次甚至三次化疗耐药的肿瘤细胞收集后接种到新的小鼠身上,然后再给这些小鼠化疗,观察疗效。结果是所有这些肿瘤都对化疗有良好的应答,跟没有耐药的原始肿瘤细胞没差别。于是这个试验否定了肿瘤细胞直接耐药这个解释。


  那么另一个解释是与肿瘤共存的那个免疫出问题了。因为如果这个免疫不存在的话,放不放抗原都不能启动免疫应答,疗效自然不会好。但这个免疫以前是存在的,并且经过了第一次化疗后抗原释放的刺激有所放大激活,怎么就会不在了呢?这就要提起免疫的另一个不为平常百姓所知道的性质了。原来人体的免疫不光是攻击入侵的细菌和病毒等外源物质,也会攻击来自人体自身的内源性抗原。这样虽然有些敌我不分的危险,好处还是为应付抗原的多样性提供了最大的可能。那么不能真的敌我不分吧。当然不能,所以免疫从进化上设计了另一套平行检测来区分敌我。简单地说,就是当免疫受到抗原刺激放大开始攻击时,它在等待一些危险信号。这些危险信号不是抗原,但是来自受到外界极端非人类物质刺激后的抗原呈递细胞。说得通俗一点,就是细菌和病毒等微生物上有一些人身上怎么也找不到 的化学物质,想细胞壁上的脂多糖结构(内毒素)等。这些物质导致了吞噬它们的抗原呈递细胞分泌出大量的某一类细胞因子,等于危险信号。如果看到抗原的同时也看到这些细胞因子,那么免疫就认定看到的抗原是外源的,要对其进行彻底歼灭。如果看到大量抗原的同时没看到这些细胞因子,免疫就会认为这个抗原 有可能是自身的,那么攻击起来就显得有气无力,甚至早早结束攻击。当然有些时候事情不是绝对地黑或者白。肿瘤就是这个情况:你说肿瘤是不是自身的?肿瘤在生长过程造成了一系列局部组织的不和谐(炎症,水肿,坏死等),这些事件有可能刺激抗原呈递细胞生成低量的危险信号(毕竟是真的有危险)。所以在免疫那里,这个肿瘤总是似乎是外源的,又似乎是自身的,很难拿定主意,直到化疗。。。。。


  化疗打破了长期的肿瘤与宿主免疫之间的平衡。短期内大量的抗原释放导致免疫占了上风,肿瘤占了下风。但是接下来呢?如果免疫不停止地攻击下去,肿瘤就 会越来越小直到消失。临床上看到的就是所谓的完全缓解。但是实际上大多数肿瘤即便是有应答(变小),也是部分缓解,不会完全消失。如果按照我们对化疗疗效的免疫解释,如何来理解这个现象呢?最直观的理解就是免疫没有把战斗进行到底,否则肿瘤就不会复发了。一个已经启动并占了上风的免疫应答未能进行 到底(以抗原彻底消失为标准),很可能是在自身和外源的判断上出了问题。在没有化疗之前,免疫和肿瘤处于平衡,使得免疫没有迫切要选择方向的需要。化疗造成的抗原释放使得免疫强力上升,在这个过程中自然就会出现对自身还是外源的选择(因为一个强大的抗自身免疫是十分危险的,必须下调)。这个所谓的选择是通 过T细胞表面某些细胞因子受体的表达到完成了。刺激越厉害,T细胞机会程度越高,表面细胞因子受体的表达就越清晰,T细胞命运受这个选择的影响就越清楚 (要么死战到底,要么鸣金收兵)。对于大多数肿瘤来说,其自身的本质很难让免疫把它看作是外源。所以当免疫启动一个强大的应答后并进行自身或者外源的鉴别时,大多数都会因为没有危险信号的同时出现而被判为自身。一旦判为自身,免疫对肿瘤的攻击就会减弱,衰竭甚至最可怕的耐受。与衰竭相比,耐受是一种主 动的免疫行为,就是不但停止攻击肿瘤,还会把肿瘤抗原记住,从此再也不攻击。这就意味着将来不管用什么其他手段来释放这些被耐受的肿瘤抗原,免疫将再也不会跳起来了。悲剧就是这么发生的。。。。。


  耐受能不能打破?不是经常听到很多关于打破乙肝耐受的宣传吗。应该说外周抗原耐受一旦形成就基本上无法打破了。如果谁说有本事把一个外周抗原耐受打破 请告诉我你的办法和试验结果。但就我所知,针对特异性抗原(比如说乙肝抗原)的多年努力均以失败告终(也包括疫苗)。从机理上看,耐受是机体保护自身不受免疫攻击的最有效办法,一旦形成,终身受益,岂有随便就打破的道理?实验室中有人曾尝试着把一般耐受破坏,看看有什么结果。结果基本上都是严重的自身免疫导致实验动物几天内的急性死亡,可见保护的重要。耐受由抗原特异的T细胞控制。每当看到相关抗原的时候,这些T细胞就开始分泌大量的免疫下调因子,不允许免疫攻击的形成。但肿瘤不是只有一个抗原,因此这种针对抗原特异的耐受只能压住释放了被耐受抗原,不能阻止免疫对其他肿瘤抗原的应答和攻击。这也就解释了为什么会有个别病人在改换了化疗药(二线化疗药)之后还会出现临床应答。在这些病人身上,肿瘤的其他抗原由于使用的药物不同,细胞的死法不同而在二线化疗释放出来,激活了只能识别这些抗原的免疫,启动了对肿瘤的攻击,造成了临床应答。仔细看,这还是第一次化疗应答的道理,不过是换了抗原,换了应答的T细胞。但这种一次应答了,复发后二次还能应答的概率还是很低的(不到原来病人总数的3%)。这里有很多的不定因素:是不是有能够在抗原出现时被激活的T细胞存在?是不是有多重抗原?这些抗原能不能在所选择的化疗药作用下释放出来?不是说只要杀死就能释放抗原。死的方式不同抗原可能释放不出来。所以你们看,像不像是一场命运的赌博呢?


路过

雷人

握手
2

鲜花
1

鸡蛋

刚表态过的朋友 (3 人)

相关分类

探论癌症临床管理研究所 京ICP备20006520号-1

GMT+8, 2022-12-3 05:57 , Processed in 0.107847 second(s), 14 queries .

返回顶部