探论癌症临床管理研究所

探论介绍

2023-11-2 16:32| 发布者: admin| 查看: 2170| 评论: 0

摘要: 探论介绍什么是探论探论是一个癌症个性化免疫治疗的理论和实践体系,一个可用于临床治疗指导的创新性治疗指南。探论创始人为前美国斯坦福医学院外科系资深研究员宗康拉教授,师从全球肿瘤免疫学顶级大师,美国国立卫 ...


在过去的20年里,我们已经可以识别出多种驱动癌症的基因突变,为不同患者采用不同靶向药提供了依据。这一进展朝着癌症个性化治疗迈出了一步,但是距离真正的癌症个性化治疗还相去甚远。如果把癌症治疗看成一场战争,那么“知己知彼,百战不殆”的古训就体现在我们不仅仅要知道敌人(也就是肿瘤)在哪里,有多强,还要知道我军(也就是抗肿瘤免疫)在哪里,有多强。只有掌握了敌我双方的态势才可能设计出最好的应对措施。实际上,抗肿瘤免疫(或者叫共存免疫)对预后的影响甚至超过了肿瘤本身的生物学特性。经过10年的临床验证,我们已经证实在治疗中充分认识和利用抗肿瘤免疫这一力量可以极大的增加患者生存期。这一创新的治疗理念就是探论。

 

探论是一个癌症个性化免疫治疗的理论和实践体系,一个可用于临床治疗指导的创新性治疗指南。探论创始人为前美国斯坦福医学院外科系资深研究员宗康拉教授,师从全球肿瘤免疫学顶级大师,美国国立卫生院肿瘤研究所外科系主任Steven Rosenberg 教授,并长期在三所美国顶级医学院(华盛顿大学医学院,加州大学旧金山医学院,斯坦福大学医学院)任教并进行肿瘤免疫学方面的研究。与以往针对肿瘤生物学特性的个性化(精准)治疗不同,探论的癌症个性化治疗既参考肿瘤本身的生物学特性又基于患者自身的抗肿瘤免疫状态,将保护和提升抗肿瘤免疫作为首要目标而贯穿于整个治疗过程。

 

探论的癌症免疫治疗不是狭义的使用免疫制剂进行的治疗(比如CAR-TPD-1抗体,免疫细胞回输等),而是广义的基于每一个病例体内抗肿瘤特异性免疫(共存免疫)状态所设计的整体治疗方案。这个方案可能使用免疫制剂,也可能只是使用传统治疗手段,但目的都是最大限度调动体内的抗肿瘤免疫应答来获得对肿瘤的控制。因此主流医学的“免疫治疗”和探论所说的“免疫治疗”有着本质上的区别。前者还是基于肿瘤TNM分期的一种治疗手段,属于“药”的范畴。而后者是基于患者体内的抗肿瘤特异性免疫(共存免疫)状态来制定的个性化治疗策略,属于“医”的范畴。

 

“探论”的由来:探论最初的癌症治疗理念于2013年由宗教授以“探锁的心”为网名,以《谈癌症治疗的问题与新思路》为题发表在天涯论坛上(因天涯社区关闭,原文已被探论官网收录)。曾获得超过百万的阅读量,并被广大网友评为天涯社区18周年纪念活动中民生社区帖子第一名和天涯百大人物纪念奖。数年后被广大病友和粉丝简称为“探论”,沿用至今。


探论的五个基本定律

探论源自主流医学的肿瘤免疫学临床前研究,是把基础研究与临床应用相结合的一种尝试。探论在原有认知维度上引入了肿瘤免疫学的发现和原理,扩展出一个新的维度,并总结出了一些新的定理和规律。总结起来,探论有五个基本定律如下:

 

1. 肿瘤的恶性程度确定之后,共存免疫的强弱是影响一个病例预后的最关键因素。导致癌症是个性化疾病的根本原因,就是每个病例背后多变的共存免疫状态。而共存免疫对预后的影响甚至超过了肿瘤本身的生物学特性。这个定律最直接的临床意义就在于:掌握了一个病例背后共存免疫状态之后,结合其肿瘤生物学特点就可以在任何时候对任何一个病例的过去和将来做出解释和预测。

 

2. 共存免疫的个体差异性及其多变性决定了癌症是个性化的疾病。哪怕是相同癌种和相同TNM分期的病例,其共存免疫也是不一样的,因此对同样的治疗应答也不一样不仅病例之间不一样,就是在同一个病例的不同时期也不一样,在同一个病例的同一个时期不同病灶之间都有可能不一样。

 

3. 抗肿瘤免疫的有无,高低,宽窄,以及时间长短是由可呈递的肿瘤抗原的数量决定的。依据这个原则,抗肿瘤免疫的整体强度与肿瘤负担呈正比。这一定律同时解释了常规治疗为什么可能激活免疫的道理,就是因为传统治疗(比如放化疗)对肿瘤的杀伤释放了抗原。这一定律还解释了肿瘤的变异和免疫逃逸现象的背后原因。

 

4. 多数肿瘤减负治疗都可能影响肿瘤抗原的多少,本质上都可能是免疫治疗。这一定律是探论与主流医学研究在核心思路上分道扬镳的分水岭。基于这一定律,所有的肿瘤治疗都需要考虑到对免疫的影响,因此就变成了具有时效性的治疗手段。这个核心认识的一个直接延伸就是否定了“效不更方”的治疗模式。

 

5. 个例治疗有效就是让每一个病例的生存接近理论最长生存期。这一定律界定了一个病例的治疗效果,即该病例的实际生存期与理论生存期之间的差距。比如说(如下图),一个自身条件应该可以治愈的假四期病例,如果未被治愈,那么无论他的生存期有多长也不能算有效。而把一个内在条件不好(无共存免疫),只能生存不到两年的病例,通过治疗使之生存期达到接近两年就是有效,但如果因治疗不当生存不到一年就是失败。

 


探论与主流的差异

在癌症的分期上,目前的指南是局限于TNM的二维空间,但是探论在此基础上加入了免疫强度这个新的维度,因此看得更准确。

比如说,一个在指南的TNM分期上是早期的病例,如果因为发现早,还没有形成共存免疫,那么即便是手术了,也会在术后复发转移而导致最终的治疗失败。在探论的分期中,这就是一个假早期的情况,是不能被治愈的。相反,一个在TNM分期是四期的病例,如果已经形成共存免疫,那么在探论的分期就是一个假四期,理论上是可以治愈的。探论的分期不是否定当前的TNM分期,但是指出了TNM分期不能准确判断的个别情况(假早期,假四期等),因此要比TNM分期更准确。总结起来,探论与现有主流治疗思路的不同表现在以下几个方面:

  1. 共存免疫状态的理解使得预测每个具体病例的理论生存期成为可能
  2. 认识到共存免疫状态是独立于TNM的一个决定预后的关键因素,甚至会影响TNM分期结论。
  3. 认识到共存免疫以及肿瘤复制模式等因素对治疗应答的影响,从而在治疗实施前可以预测治疗的效果
  4. 认识到共存免疫是随肿瘤负担(抗原)变化而动态变化的,在治疗中应实时监测并随时调整治疗手段。
  5. 认识到所有的直接杀伤手段,包括手术和放化疗,能否取得长期的效果,取决于是否有共存免疫参与。
  6. 探论同样使用主流癌症治疗现有的手段,包括手术,放化疗,靶向药,但更强调每种手段使用的时机,顺序和剂量
  7. 每个患者的共存免疫状态都不同,这是由患者自身的遗传基因决定的。因此只能一人一策,针对每个患者制定个性化的治疗方案。


探论拥有超过20项目前临床医学未建立的创新和发现,包括独特的定理,发现,特殊检测,特殊治疗手段等,可以准确定位每一个病例的状况、走向并由此判断出这个病例的最大获益可能。探论可以针对某一时点提供多种治疗手段作为选择参考,也可以预测每一步可能发生的情况,并随时进行总结和修正,指导每一个病例的治疗。

 

探论的治疗效果

怎样才知道探论的治疗是否恰当呢?我们有两个判断:短期目标的符合度(治疗的可预测性)和长期对比指南式治疗大数据的生存期。

 

临床观察显示,具有相同TNM分期的患者对相同治疗的应答不同,而对于这些差异至今没有令人满意的解释。真正的个性化治疗应消除治疗效果的不可预测性。也就是说,治疗方案所应该达到的效果是预先设定好的,是在治疗开始前就做出预测的,如果达不到就是错误的方案。这就是短期目标符合度的作用:用来做逻辑判断,看一个应该发生的事情是不是发生了。

 

第二个判断是长期生存判断。如果个性化治疗优于规范治疗,那么我们应该预期在大量患者中,个性化治疗下的生存期会更长。因此,针对个性化治疗统计出的总体生存率必须反映这一预期。为了证明这一观点,我们绘制了过去9年中接受我们个性化治疗的一组晚期肺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线,我们发现中位生存期为42个月,五年生存率为33%


这组数据是真实世界的研究,不是临床试验。这与基于规范治疗获得的现实生存相比如何呢?如下表所示,针对晚期肺癌患者的现实世界研究显示,目前的中位生存时间在3-14个月之间,其中大多数在8-11个月之间。


同样使用的是主流医学现有的手段,为什么探论却能获得更好的疗效呢?我们可以打这样一个比方:当前治疗是按照单一的标准化的指南来治,就好像拿着一个纸质地图在路上摸索前行,一条路走不通了再换另一条路。而探论则是根据肿瘤负担和分布,患者自身的免疫状态,肿瘤细胞的复制情况等因素实时调整治疗方案,就好像是按照实时路况卫星导航前进,根据路况的变化随时调整行进路线。这种情况下犯错误的机会就大大减低,而且就算是出现了意外(比如卫星信号中断,靠地图走错路),也可以及时纠正,尽快回到正确的道路上来。探论就是癌症治疗上的实时路况导航系统,它把握了两个核心信息:1)位置;2)路径。这其中位置是一个最关键的信息,也是探论超越现有治疗指南的地方。


正是因为能够实时掌握这些关键信息,探论就可以在最适当的时机使用最适当的治疗手段。因而探论不但疗效好,而且花费低。比如探论几乎不做连续化疗,从来不会连续使用PD-1,而是依靠共存免疫来维持治疗的应答,而共存免疫是不需要花钱的。探论一个病例的治疗总费用大致相当于主流治疗的一半,如果按照每生存一年的花费来计算,则会更低。


探论的相关文章

探论解读了许多令人困惑的临床观察结果,并揭示了这些观察结果背后的几个重要机制。这些卓有成效的研究发现几乎涵盖了癌症管理的每个重要领域,从癌症的早期到晚期,再到终末期。重要的是,所有这些成就都是基于个人案例,在没有政府或私人资助的情况下取得的。以下列举了近几年探论发表的一些代表性文章:

 

1. 谈癌症的个性化治疗

Kangla Tsung, Zhang Xu, Zhang Hui, TANLUN Clinical Research Participants Group (2023) On the Individualized Cancer Management. Medical & Clinical Research, 8(11), 01-09.

2. 癌症管理中TNM分期、规范治疗和循证医学的真相和争议

TsungK., Z.X., Zhang Hui and TANLUN Clinical Research Participants2022, The truth and dispute in TNM staging, standardized care and evidence-based medicine in cancer management. Mdcical and Clinical Research. 7(8):01-18.

3. 共存免疫在传统癌症治疗中的作用

Guo H, Tsung K (2017) Tumor reductive therapies and antitumor immunity. Oncotarget 8(33):55736-55749.

4. 抗肿瘤免疫是预防癌症手术后复发的决定性因素:

Chen X, Wang Q, Tsung K (2020) Antitumor Immunity as Determining Factor for Prevention of Post-Surgery Cancer Recurrence. J Clin Expt Immunol 5(1):1-11.

5. 非自主性癌症复制在癌症临床治疗中的存在和意义

Tsung K, Zhang Xu, Hui Zhang (2022) Existence and Significance of Non-Autonomous Cancer Replication for Clinical Management of Cancer: Observations and Hints from Ovarian Cancer Cases. J Pathol Res Rev Rep 2(2):1-8.

6. TKI靶向药物的治疗机制

Tsung K, Zhang X, Zhag H, Zhao J (2022) Why TKI Therapy Targeting Minority Population of Tumor Cells Could Achieve Complete Control of Entire Tumor: The Self-Driven and Non- Autonomous Replication in Cancer and Their Connection through Inflammation. J Clin Rev Case Rep 5(3):121.

7. 癌症免疫检查点抑制剂治疗的封闭与清除模型

Tsung K, ZX, Zhanghui, Tanlun Research Participants Group (2022) The Blocking vs Depletion Model of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy for Cancer. J Cancer Res Rev Rep 2022. 4(2):4.

8. PD1抗体激活的最有效的自维持抗肿瘤反应是由PD1阴性T细胞介导的

Tsung, K., Xu, Z., Hui, Z. (2023). The Most Effective Self-Sustaining Antitumor Responses Activated by anti-PD1 Antibody are Likely Mediated by PD1-Negative T Cells. J Clin Exp Immunol, 8(3), 649-660.

 


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