探论癌症临床管理研究所

谈癌症的治疗问题与新思路(10)

2021-6-25 22:56| 发布者: 探论| 查看: 118| 评论: 0

摘要: 我一直也在怀疑为什么胰腺癌恶性程度高于其他肿瘤。直线思维认为胰腺癌免疫原性最低(就是没抗原),免疫无法识别控制它。但有些病例否认这个推断。胰腺癌在诊断的时候有两种情况:一种是原发灶伴随肝转移的;另一种 ...

【网友问】楼主,请问胰腺癌晚期病人能否启动抗肿瘤过继免疫?
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  这个问题有一个简单答案和一个复杂答案。简单地讲,大多数胰腺癌晚期病人已经丧失了再次启动抗肿瘤免疫应答的机会。但是这个答案不会被病人和家属轻易接受,所以下面我再说说复杂的答案。


  我一直也在怀疑为什么胰腺癌恶性程度高于其他肿瘤。直线思维认为胰腺癌免疫原性最低(就是没抗原),免疫无法识别控制它。但有些病例否认这个推断。胰腺癌在诊断的时候有两种情况:一种是原发灶伴随肝转移的;另一种是原发灶不伴随肝转移的。这前一种情况的确预后极差(69个月);但后一种情况会好一些(12年),但还是会死于胰腺癌,只是缓了一些时间。这两种胰腺癌难道不一样吗?好像也不是。后一种到了晚期病情发展跟前一种在确诊以后几乎一样,也是很迅速,很棘手,典型的系统炎症(恶液质)。那么我们能不能认为胰腺癌的两种貌似不同的情况其实是整个病情发展的不同阶段呢?就是说,第二种就诊时没有肝转移的胰腺癌是早期,就诊时已经肝转移的胰腺癌是晚期。听着像废话(因为好像大家都是这么认为的呀),其实不然。这个推断的结论就是胰腺癌并非没有抗原!(否则怎么会有早期无扩散灶呢?)早期的胰腺癌受到免疫的制衡,临床上的症状可能就是免疫对胰腺肿瘤的攻击造成的呢。一个间接支持这一推断的观察来自临床上很难区分胰腺炎与胰腺癌。这个是公开的秘密(因为每年都相当数量的误诊和由此导致的不必要手术)。要是胰腺癌都有肝转移,还会有什么分不开的,可见有相当一部分胰腺癌看着就像胰腺炎,甚至就是胰腺炎,只不过这个炎症的对象(或者说原因)就是肿瘤!但是这个免疫对肿瘤的攻击不一定能够完全消灭胰腺肿瘤,很多会在晚些时间丧失了免疫攻击和控制,病情随之迅速发展。那么我是不是也可以认为那些诊断时就已经肝转移的病例实际上已经在不知不觉当中走过了第一阶段的免疫控制,进入了丧失免疫控制的第二阶段呢?没有证据表明我这个推断不成立(有的话请指出来)。为什么免疫攻击不能彻底消灭病灶和转移呢?我觉得这个因人而异。不敢说所有的免疫攻击都没能彻底消灭胰腺肿瘤,那些胰腺炎彻底痊愈的病人当中我就怀疑有些就是胰腺癌自愈的。但我们现在要说的是不能自愈的。原因基本上还是因人而异,每个肿瘤抗原不同,免疫原性不同。一个强免疫原性的肿瘤会较早引起免疫的识别和攻击,比一个弱免疫原性的肿瘤来得更容易被歼灭。加上肿瘤小,扩散少等因素,反映到临床上就是自愈了。而免疫原性弱一些的肿瘤只有在长到一定程度才能提供足够多的抗原以供识别。在这之前,扩散出去的癌细胞也会大大多于小肿瘤。另外由于肿瘤体积很大的时候供血相对不足,免疫攻击时的覆盖面就有可能有死角(即少数离血管太远的癌细胞)。这个同化疗难以杀死所有实体肿瘤是一个道理,是个物理问题。这一类情况反映到临床上就是大肿瘤,高炎症。因为炎症高,所以黄疸,疼痛都出来了。那么假如前一种静悄悄的情况并没有能够清除原发灶全部的癌细胞(更不要说扩散出去的癌细胞了),那么等到免疫因为再也看不到抗原逐渐衰竭之后再复发的肿瘤就成了我们看到的那种一确诊就已经肝转移的病例了。从确诊到死亡也许只是6个月,但如果从肿瘤原发到死亡也许已经数年,比起另一种确诊时没有肝转移的病例,其实总生存期是更长,只是有一大段我们没有看到罢了。因为就诊后生存期短就认为这个病人的胰腺癌没有抗原就不对了。


  想清楚了抗原的问题,现在再来回答是不是可以在这些晚期病人体内重启已经衰竭的抗瘤过继免疫。原则上说,如果一个免疫在衰竭前留下了记忆,那么这个免疫就可以在有了抗原刺激的时候恢复。但是如果一个免疫没有留下记忆,甚至是留下了耐受(就是不准攻击的记忆),那么抗原是否存在就没有意义了。对于复发和转移的肿瘤来说,能不能启动原来的那个免疫受到两个方面的影响:一个是系统炎症是否存在?有恶液质就很难启动过继免疫。这一点不难判断。另一个是是否存有记忆?没有记忆或者耐受的情况就很难启动过继免疫。这一点不好判断,只能尝试之后有了正结果才能判断。那么有没有晚期胰腺癌病人重启了过继免疫,受益于免疫的保护而延长了生存呢?肯定有。举个例子,大家都知道胰腺癌的化疗药物建择。建择之所以得到批准在胰腺癌病人身上使用,一定是因为证明了有效。什么叫有效?每个使用建择的病人都得到了2个月的延长生存叫有效;20%的病人使用了建择后大幅度延长了生存,而剩下的大多数病人只有暂时的缓解也叫有效。到底是哪一种?我专门就此跟胰腺癌的专家探讨过,被告知是第二种情况,即少数病人的十分有效给出了药物总体有效的临床结果。这个少数病人的十分有效(长期有效)除了免疫的启动以外就很难解释了。这个免疫是如何启动的?我的看法是靠建择的暂时抗恶液质效果来达到的。当然化疗药杀死了肿瘤,释放了更多的抗原也有作用,但关键是抗恶液质。我这么说是因为能杀死胰腺癌细胞的化疗药很多,直接杀伤不比建择差,可就是建择在胰腺癌晚期病人身上效果相对最好。这与晚期胰腺癌病人大多数都有恶液质,而建择比起其他化疗药抗恶液质的效果最明显应该有关系。我前面说过,恶液质的存在会妨碍过继免疫的启动。所以抑制了恶液质就可能为过继免疫的重启提供机会(当然前提是有免疫记忆)。所以我认为那临床上对建择有明显应答的少数晚期胰腺癌病人即属于免疫重启的例子。


关于化疗耐药和危险信号的小鼠实验


  缓解一下气氛,讲讲我们最近做完的一个试验吧。这个试验的初衷来自对化疗耐药现象的观察。所谓耐药就是同样的肿瘤一般第一次化疗有效但无法根治复发后,第二次再用同样的化疗方案效果就会明显下降(甚至无效)。这个是临床上的一个大问题。但是对这个现象的理解和解释却可能南辕北辙。比如说主流医学目前流行的解释是药物的毒性选择了耐药的生存,进而导致了复发肿瘤由本身就耐药的肿瘤细胞组成,使用同样的药物自然不可能有效。我们的解释是既然化疗的疗效很大一部分来自被化疗杀死的肿瘤激活的免疫,那么化疗的没疗效也是由于免疫不再参与。不参与的最可能原因是衰竭或者耐受。以前已经试验证明了耐药的肿瘤其实不耐药,换个新的宿主照样敏感。所以我们要做的就是回答两点:1)免疫为什么在二次化疗时不再参与对肿瘤的攻击;2)有什么办法防范或者改变免疫在化疗中的走向,使之不再衰竭或者耐受。我们早先的化疗加危险信号的联合治疗已经证明我们可以吧本来走不了多远的抗肿瘤免疫应答持续化,甚至达到治愈很大的肿瘤负担(第二页的图上有证明)。这个就可以用来防止第一次化疗后免疫的衰竭和耐受。但是临床上的情况是:大多数病人在接受一般化疗(没有危险信号的配合),往往达不到治愈的程度,只能达到部分缓解,然后就是复发和更快的恶化以及不再对二次治疗应答。对这种情况(即已经形成了部分衰竭和耐受),能不能在以后的治疗中逆转?这个答案直接与临床应用关系紧密。所以我们设计了这样一个试验:首先对较大的肿瘤进行一次化疗(不会治愈),然后在复发肿瘤上进行如下两组对比:一组是传统的二次化疗(敢肯定效果不好);另一组是化疗再加上危险信号。试验结果表明加上危险信号的确可以治愈大约一半的肿瘤。但有些肿瘤对这个加了危险信号的二次治疗也几乎没有任何应答(与传统的二次化疗一样)。于是我们就对这些二次治疗无应答的肿瘤进行了第三次治疗。到了这个时候,肿瘤负担由于两次治疗后的反弹已经远远超过了第一次治疗的大小。我们做过的最大负担可以在2428毫米直径大小。在小鼠身上,这个大小相当于身体的20%了,可以用巨大来形容。可是奇迹在这时候发生了:大多数接受屡次(有过四次治疗的)治疗的肿瘤虽然越治越大,但最终能够被治愈。由于我们以前就知道化疗前的预存免疫强度是决定化疗后抗肿瘤免疫强度(因此疗效)的最重要因素,所以我们这个试验的解释就是随着每一次治疗,一个已经在第一次化疗后衰竭的预存免疫被之后的多次治疗再次抬起来并形成了上台阶式的记忆,给以后的治疗创造了条件。这样在化疗后免疫强度不够占上风的时候表面上没有应答,但实际上预存免疫被上高了数倍(或者数十倍),给下一次的治疗铺好了台阶,直到有一天这个预存免疫被激活后能够占上风,把巨大的肿瘤负担压下去并全歼。这个试验的结果有三个意义:1)结果再次表明所谓的直接耐药解释是不正确的,否则根本无法解释为什么在第三次甚至第四次化疗时能够达到一举全歼的效果。根据主流的理论,随着重复化疗的实施,肿瘤只能是更加耐药,更加不应答才对。2)我们有可能逆转一次化疗后造成的免疫疲软。3)肿瘤负担不是问题,只要免疫能起来多大都能解决。

 

【网友问】请教,可否以你个人的观点分析一下乔布斯从得知患癌到死亡的一系列治疗程序中是哪一方面使用的治疗措施不适用导致的?或如果以他作为一个例子,该如何治疗?谢谢。

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  你给我出了难题。乔布斯是名人,但治病这个东西还是有隐私的,不可能旁人都能知道。如果仅仅根据公开报道的治疗经历做出评判,对治疗医生不公平(因为也许有些治疗和诊断做了,但没有报道呢?)。但是乔布斯的病例跟我们接触过的一个病人的情况很类似(特别是确诊后拒绝手术和后来的肝移植的情况),倒是可以分享一下。
  这个病人也是确诊为胰腺神经内分泌肿瘤。这是胰腺癌里预后比较好的肿瘤大约占胰腺癌的7%,但是绝大多数病人还是会死于这个肿瘤的转移灶,只不过比较慢(37年)罢了。我们这个病人最初的诊断是普通胰腺癌,没有手术机会,病人因此放弃治疗多达两年。但后来确诊为无功能的神经内分泌肿瘤(因为病人的肿瘤发展很慢,不像典型的胰腺癌),认为可以手术,于是做了胰腺和十二指肠的切除手术(根治手术)。手术后3年出现了肝转移。于是做了半年化疗,疗效显著。停药一年后肝部肿瘤再次复发,于是再次化疗,应答仍然有,但已经不完全,于是继续了维持性化疗加阿瓦斯汀进行控制。肿瘤在这个过程中缓慢发展,负担高达肝脏的50%。但奇怪的是病人没有肝外的其他转移,也只有轻度的恶液质。我们层怀疑病人有较好的肝外共存抗肿瘤免疫,也做过一些不成熟的测试(结构阳性)。我们考虑过给病人进行化疗加危险信号的治疗,但由于各种原因未能实施。这时病人找到国外一家临床试验准备接受最新的抗体靶向治疗。这个治疗的原理是在识别内分泌肿瘤的特异抗体上加装了高射线分子。由于病人的测试表明抗体与他的肿瘤结合完美,这个办法不失为最佳治疗方案了。但是病人接受一个疗程的靶向治疗之后很快出现严重的恶液质以及腹水,程度超过任何以前的化疗(我们都认为病人即将死亡)。但在ICU的支持下病人居然在两周后起死回生。肿瘤负担有明显下降,但没有完全缓解。在这种情况下,只好放弃继续靶向治疗,转而考虑肝移植。在肝移植的时候,病人的肿瘤负担高达肝脏体积的80%以上(但肝外无其他转移灶)。病人开始出现恶液质,肝区疼痛以及其他并发症。如果没有移植,病人预计生存期不会超过3个月。移植后病人情况稳定,但一年后出现肝外以及肝内病灶。再次化疗效果不好,两年后病人死于恶液质(心肺衰竭)。从最初的诊断发现到死亡,病人一共生存了9年多。


  这个病例里我觉得病人得益于最初的误诊,就是没有及时手术。首先这带瘤生存的两年并没有造成任何明显的生活质量下降。再者这两年未必就耽误了他的时机。其他更多的在已发现就进行了手术的病人存活期也就是35年,说明早手术不一定就能治愈(同济事实是基本上不能治愈)。那么从免疫的角度来看这两年抗原的持续扩大维持了一个相对高的抗肿瘤共存免疫,使得手术后的无病生存期(就是转移灶出来的时间)由于这个相对较强的过继免疫而得以延长(3年)。不仅如此,这个过继免疫也是后来两次化疗得以应答完好的根基。没有前两年的,我不敢说结果会更好。那么乔布斯拖延手术是不是也是他生存期超过其他类似病人的原因之一呢?只有天知道了。


  另外这个病例的三大遗憾如下:1)我们没有能够收集到原发灶的组织来制备抗原;2)我们没有能够在最初的化疗进行免疫干预(比如说加上危险信号);3)我们没有能够利用肝移植留下的大量肿瘤组织制备抗原并在移植后进行免疫。我不是说乔布斯的医生什么都没做,更不会有你所谓的不当措施。他们是严格按照指南行事(否则会有股民诉讼和法律责任),所以我怀疑会进行我说的这些额外的治疗手段。但我相信乔布斯的医生已经是世界最好的了,斯坦福医学院也是世界著名学府,有众多的临床试验在进行。也许他们给了他其他试验治疗而我们不知道罢了。不过作为一个大上市公司的董事长,他的治疗是要董事会批准的,基本上不可能接受风险高的试验治疗。道理是如果他死于试验治疗,股票暴跌,股民会告董事会瞎闹不是?如果是标准治疗,死了人没有责任,股民也不能打官司。当然,有些股民曾喊着要告苹果不早点督促乔布斯手术,如果做了就好了。那个官司基本上不成立,除非乔布斯的不尽快手术造成了他的短命(恰恰相反)。

 


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