探论癌症临床管理研究所

第一章(13)化疗在癌症治疗中的角色

2021-12-31 00:46| 发布者: admin| 查看: 568| 评论: 0

摘要: 13)化疗在癌症治疗中的角色 癌症化疗表面上看是化学药物对肿瘤细胞的毒杀,其实不然,是一个远比表面上要复杂,在不同场合有不同的作用和目的的治疗手段。探论在三个方面对癌症化疗有突破性理解和应用。一个是增 ...

13)化疗在癌症治疗中的角色


        癌症化疗表面上看是化学药物对肿瘤细胞的毒杀,其实不然,是一个远比表面上要复杂,在不同场合有不同的作用和目的的治疗手段。探论在三个方面对癌症化疗有突破性理解和应用。一个是增加了对化疗本身的各种作用的了解,不仅仅局限于对肿瘤细胞的直接毒杀,还有通过制造炎症对肿瘤复制的刺激,还有直接的诱导产生自主复制突变的致癌物作用(肿瘤变异)。第二个是化疗对免疫的抑制和激活机理。第三个是在了解了化疗作用的复杂性后,根据肿瘤复制的模式和治疗所要达到的目的来对化疗方案进行选择。按照应用场景分,化疗的两个最大不同场景就是荷瘤化疗与无瘤化疗。这两个场景下的化疗作用完全不同。大多数人一提到化疗就会想到对肿瘤的直接毒杀,这个就是在荷瘤场景下的化疗。这个情况下的化疗目的往往是减负,但是能不能做到减负?如何做到?这是个性化的选择。首先至少需要有化疗药物对肿瘤细胞的直接毒杀,恰恰是在这个问题上很多人完全是糊涂的:因为他们不知道一个化疗药能不能杀死一个肿瘤是由什么决定的(他们选择化疗方案的唯一根据就是指南)。所有的化疗药都是用体外培养的肿瘤细胞株来筛选的,因此跟肿瘤细胞本身生物学特性有关的最基本的一个杀伤条件就是必须有细胞复制。宿主体内肿瘤的复制程度跨度极大,不单是复制率(即有多少细胞处于复制过程中),还有复制速率(即复制的细胞内生物大分子代谢速度)。这两个因素的组和可以是从很低的几乎不复制(低复制率和低复制速率),到很高的复制率和高复制速率。这中间可以是各种组和,比如很多复制的肿瘤细胞,但是不高的复制速度;还可以是很低的复制率(比如不到3%的肿瘤细胞处于复制中),但是每个复制中的细胞的复制活跃程度可以很高(自主复制)。在探论数年的观察中可以看到几乎任何一种上述组和,或者说几乎没有肿瘤复制完全一样的两个病例。一种化疗药面对这么复杂多变的肿瘤复制不可能有一致的直接杀伤。另一方面,因为化疗药物都是针对某一个细胞复制环节的,因此针对各种复制速率各有偏重。总体上我们可以把化疗药物按照对细胞复制依赖程度分成高度依赖复制速率的化疗药,对低复制速率更有效的化疗药,和对复制高低都有效的化疗药。了解这些药物和肿瘤复制的关系很重要,因为只有这样,才能不再依赖统计数据,而是直接进入个性化的化疗方案选择。比如说,虽然大多数小细胞癌的复制很高,但是如果一个病例的肿瘤复制因为有免疫抑制而不再活跃,常用的一线方案(比如依托泊苷联合铂类)就不可能有效。如果非要用这样的化疗去做治疗,其结果就是破坏了控制肿瘤的免疫,造成肿瘤的反弹。虽然这样的病例在小细胞肺癌中不是大多数,但是不能因此就强迫所有的病例都去做一样的化疗。主流医学的“循证”方法不会关注每一个患者个体对化疗是否有应答。探论不是这样做的,探论是从道理上和由此而来的逻辑上推测一个化疗是否会有效,有效到什么程度(是直接杀伤,还是免疫激活?)。基于这个基本判定,探论会考虑到每一个病例中肿瘤复制的活跃度来推测化疗是否会有直接杀伤。比如说,一个活检组织显示肿瘤的复制很活跃和一个活检组织显示肿瘤复制几乎停滞的两种情况下的化疗一定会有不同的直接杀伤,前者会很高后者可能就没有。主流医学会根据指南给两个病例都用一线化疗;而探论要具体问题具体分析,根据观察推测第一个病例可以用化疗,第二个不该用。为什么会有肿瘤不复制?这有多种原因,其中之一是免疫压制造成的。因为有共存免疫,这个免疫的作用之一就是限制肿瘤的复制,有的时候肿瘤的本底复制本来就不高,加上免疫限制就更低。肿瘤不复制,化疗药就很难有直接杀伤,不但杀不死肿瘤,还会抑制控制肿瘤的免疫。免疫限制肿瘤复制的功能被抑制了,肿瘤就恢复复制了,结果就成了越化疗,肿瘤越反弹的现象。主流医学则解释为耐药了。根据探论的实践,其实往往不是耐药。如果化疗能够杀死肿瘤,就可能释放抗原,但是杀不死就不能释放抗原。只有当肿瘤抗原释放了才可以激活免疫,所以杀死肿瘤是免疫激活的必要条件。明白了这个,探论就可以设计针对这种因为免疫比较好导致的化疗失效的变通手段。比如说,在化疗暂时抑制了免疫,导致肿瘤反弹的情况下用一个二次化疗来制造杀伤。这个其实是一些二线化疗方案的特点,只是主流医学知其然,不知其所以然,简化地执行所谓的给药时间,殊不知每个病例本身的情况不同,肿瘤反弹的时机也不同,免疫的恢复时间更不同,怎么可能都是在同一时间第二次给药最合适?主流医学不明白这里的道理,只能机械地执行指南,而探论明白为什么要第二次给药,所以会根据肿瘤的反弹时间,免疫的强弱来调整第二次给药的时机,争取做到最大限度杀伤肿瘤释放抗原,最小限度伤及免疫。


        相比荷瘤情况下的化疗,无瘤情况下的化疗比较简单。有肿瘤负担情况下的化疗和没有肿瘤负担情况下的化疗作用和目的不同:有肿瘤负担情况下的化疗往往是为了抗原释放,激活免疫。而没有肿瘤负担情况下的化疗则因病例而异。有时候是为了依靠化疗的直接杀伤灭活最初的新生转移灶。这种病灶刚刚建立血供,对化疗最敏感。术后免疫保护衰竭后的间歇化疗就是这个目的,要达到这个目的必须保证不给转移灶完全建立的机会,所以不能间隔过久。这个做法因为总体上保护的时间段可以拉长,比起连续化疗来更为合理。另一方面,在一些有共存免疫,但是不是很强的病例中,术后如果选择化疗是为了制造炎症环境,刺激转移灶的提前建立。因为共存免疫不是非常强,探论可以预测的是免疫保护不会很久(比如2年以上),那样的话,如果原发灶留下的可以独立形成转移灶的扩散提前在免疫保护期建立,就可以被提前消灭。而术后化疗因为造成了炎症性环境,所以有促进这些转移灶及早发生的作用。需要特别指出的是即便是在一些没有共存免疫的情况下,一个复制很高的肿瘤,转移灶的出现很快,对炎症刺激很敏感的情况下,靠术后化疗就可以做到前面不断刺激,后面不断灭活的效果(比如一些靠术后连续8-12化疗会获益的缺乏共存免疫,肿瘤复制高度活跃的肠癌病例)。只是这样做的时候需要明白在干什么,而不是闭着眼睛不管每个病例的具体情况都去做长期连续化疗,因为这样做一定会对共存免疫产生抑制。就算是不指望共存免疫保护,完全靠化疗来保护术后的复发,也应该根据每个病例中肿瘤复制的特点来设计这个术后化疗,保证既要让更多的转移灶在化疗当中发生,又要争取在化疗停止后不再有转移灶发生。探论因为清楚地知晓为什么要做这些化疗,所以会一边做,一边注意观察指标的走势来决定什么时间可以拉开间隔,什么时间可以停下来休整一下。在将来,探论还可以用其他手段部分取代化疗的刺激作用形成刺激与杀伤交替的布局,更好地清除术后残留的扩散肿瘤。

       
        化疗有必要连续做吗?这是探论与主流之间对化疗使用的一个巨大差别。不管是荷瘤化疗还是术后的无瘤化疗,探论都看不到非要每三周做一次化疗的必要和优势。主流选择这个三周一次化疗既有其TNM分期上的考虑,也有其临床实践的“支持”。这个基于TNM体系的考虑只看到病灶,看不到病灶背后的免疫。所有的治疗设计都是围绕着减少病灶为目的来进行的。既然是减负,那就争取不断地杀伤好了。但是又因为化疗会造成一定的伤害,比如体感不适和骨髓抑制,这个需要时间来恢复,因此实际上做不到每天给药,每周给药,大概只能做到三周到四周给一次“足量”化疗药。也就是说,从一开始这个化疗的设计就是基于最大直接杀伤原则,只是副作用逼迫只能等三周给一次药。另外在没有共存免疫的情况下,化疗对肿瘤的杀伤也就只能维持三周左右,再等下去就会反弹,就失去了连续化疗的减负效果。再说了,在对比之前上市的药物的临床试验中,如果新药靠提高给药频率获得更好的应答,往往被认为不是公平的对比,需要把对照组给药频率也做出修改才行,但是对照组的给药模式是药监局批准的固定用法不能改。因此从药厂还没获得临床批准时的药物开发就采取了相似的给药频率来进行对比,药物获批只能按照临床试验的做法交给医生用。医生又不懂这里的道理,只管照着说明书用,这就形成了一个固定的模式,难以打破。也没有人会从TNM的“最大杀伤”原则出发想着去“拉开”化疗间隔,笔者看到的倒是更多临床研究是在荷瘤化疗中增大给药的频率和剂量的尝试,因为只有这样才符合最大减负原则。当然这些努力全都是失败的,而失败的原因并不都是因为副作用难以承受,而是在副作用增加的情况下整体“疗效”没有提高。至于为什么基于“最大杀伤”原则的尝试看不到整体效果提升,是不是这个原则本身有问题,研究者从来没有给出满意的解读。几十年来下,化疗还是按照2-3周一次的标准模式进行,很少有人想过要违背“最大杀伤”原则,拉开给药间隔试试效果。这背后的逻辑是:临床上的观察是连续给药都不能有效控制住肿瘤的进展,降低给药频率怎么可能?探论数年的实践表明当然可能,不但可能而且是必须。从免疫的角度看化疗,几乎就没有需要连续进行的场景。在没有共存免疫支持的情况下,化疗只有短期的肿瘤直接杀伤,这个杀伤本身不存在延长生存的意义,因为总是做不长久就只能停下来。而那时候患者体质也被化疗摧毁了,导致肿瘤反弹时快速恶化和死亡。这种案例以前在主流医院里面到处可见,后来甚至连主流医生都反对连续的化疗。搞得现在过度悲观,只要病情进展,他们就拒绝治疗。主流因为TNM二维角度的局限,看不到一个病例背后的共存免疫状态,按照最大肿瘤减负原则实践了几十年,到如今基本上是一个失败的结局。可是主流医学并没有认识到问题出在那里。问题就出在非个性化的衡量上:并不是所有的患者都不会从提高给药的做法中获益,有些可能获益,但是有些也会受害。在一个非个性化,且病例之间不同的混合中做任何单一的治疗改变衡量都会有获益的和受害的混合存在,是主流医学陈旧的临床试验模式固有的顽疾,也不是仅仅在化疗方案的探讨上有这个问题(见本章第二节)。相比之下,探论对化疗的解读基于个性化的判断上,不仅仅加入了共存免疫的维度,还加上了肿瘤复制模式的维度,因此是一个完全个性化的选择。我们会根据患者是否存在共存免疫来选择化疗,会根据肿瘤复制的模式来选择化疗的方案。化疗的目的不是单纯的减负,主要是对免疫的影响和激活。在这样的基础上的化疗就不是是盲目的,更多的情况下是事半功倍。探论清楚地知道在一个病例中的某一个时刻为什么选择化疗,要到的目的是什么,化疗后会看到什么样的应答。在很多情况下,化疗还不仅仅是治疗手段,还承担了对共存免疫的测试功能。比如说一个在确诊时显示了有共存免疫的病例,由于其他原因(比如一直使用靶向药直到耐药),到探论介入的时候需要重新判断共存免疫的状态。那么不能够再次取活检的情况下就可以通过化疗来对背后的共存免疫状态做出判断。只要是有敏感肿标可以跟踪,我们就能看到化疗开始的时候是不是有共存免疫控制肿瘤复制,化疗之后免疫是不是激活,激活的程度有多高,是不是诱导了肿瘤表达PD-L1等等这些问题。这些答案在1-2次不连续的化疗中就可以回答。因为探论看着病例背后的共存免疫进行治疗,而共存免疫会遭受连续化疗的抑制,对肿瘤长期控制没有好处,所以几乎不存在任何需要做连续化疗来获益的病例和场景。数年的探论实践也在很多病例上证明这样做不但可行,而且病例一定是获益的。我们有些化疗高度激活免疫的病例往往只需要做一次化疗就能维持数月。这样的情况下患者身体不会遭到化疗的严重摧残,生存质量也高。另一方面探论从来也没有出现过因为不作连续化疗而失控的病例,从反面否定了连续化疗的必要性。至于那些不接受探论建议,跑去主流医院接受连续化疗的病例,我们从来也没有见到过一例获得了良好预后的情况。





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