探论癌症临床管理研究所

第一章(15)放疗和其他局部物理治疗对免疫的激活和抑制

2021-12-31 00:44| 发布者: admin| 查看: 467| 评论: 0

摘要: 15)放疗和其他局部物理治疗对免疫的激活和抑制 放疗在癌症的治疗上有其特殊的地位。在很多情况下,比如说一些头颈部鳞癌和妇科宫颈鳞癌的治疗,对大多数治疗的病例有明确的治愈效果。另外就是针对骨转移,脑转移 ...

15)放疗和其他局部物理治疗对免疫的激活和抑制


        放疗在癌症的治疗上有其特殊的地位。在很多情况下,比如说一些头颈部鳞癌和妇科宫颈鳞癌的治疗,对大多数治疗的病例有明确的治愈效果。另外就是针对骨转移,脑转移的治疗。虽然是属于姑息性质,但是一般灭活的效果也是比较可靠的。正是由于这些长期积累的可靠性,放疗一直都是主流传统治疗的“三板斧”之一。与放疗相似的物理杀伤还有各种冷热消融,局部聚焦超声(海扶刀),血管介入栓塞(TACE)等。这些杀伤手段都是基于物理原理的,都是针对局部肿瘤的(相比化疗的全身作用)。然而至今为止,关于以放疗为代表的局部杀伤为什么有效以及如何选择使用的问题,仍然没有令人信服的答案。就是说这些治疗的可能后果绝不是“预料之中”,往往是意料之外。在有些病例中明明是想通过局部杀伤灭活一个可见病灶,结果却造成了更大范围的转移和病情的恶化。这其中的原因又是什么?不管是因为治愈,还是“捅马蜂窝”,背后的原因都是共存免疫的状态造成的。局部杀伤对肿瘤的直接杀伤远高于全身化疗,死亡的肿瘤细胞所释放的抗原数量也会远高于化疗,所以对共存免疫的刺激应该也远大于化疗。以放疗高度有效的鼻咽癌来说,其较高的治愈率背后的原因应该是因为导致鼻咽癌的EBV病毒感染和针对这个感染的较强的共存免疫。同样的道理,有较高治愈率的宫颈癌背后也是因为针对宫颈癌HPV病毒感染的高共存免疫。相比之下,其他非感染性质的鳞癌(包括不是因为病毒感染导致的宫颈癌和鼻咽癌),因为没有较好的共存免疫基础就不能靠放疗治愈。在小细胞肺癌的治疗中,经常因为化疗有效缩小原发灶后用放疗灭活靠近肺门的原发灶。虽然这个放疗本身可能高度“有效”,灭活了原发灶,但是仍然不能导致治愈。往往是在放疗后即便是原发灶不复发,也会出现远端转移,有时候甚至是爆发转移。另一方面,放疗也有可能通过释放抗原激活共存免疫,所谓的“远端效应”(abscopal effect)指的就是放疗一处局部病灶,但是导致其他远端病灶萎缩,其背后就是免疫激活的效果。总体上看,放疗和其他局部杀伤手段对共存免疫的激活效果往往不如抗原释放弱的化疗来的明确和可靠。这里有两个原因,一个是放疗特有的,另一个是这些治疗共有的。就放疗来说,虽然可以杀死肿瘤,释放抗原,激活免疫,但是因为放疗是持续的在抗原位置照射,这个射线也会抑制进入瘤区的免疫细胞。近年来主流医学已经开始认识到放疗对免疫的激活作用(远端效应),但是在具体实战中,主流医学的放疗方案选择却不是为免疫激活着想的。最理想的免疫激活应该是最短的时间内杀死肿瘤,然后把释放的肿瘤抗原呈递给T细胞,等免疫冲进死伤的瘤区进行攻击的时候,放疗应该停止才对,否则就会伤及免疫。而主流医学不明白这个道理,治疗又是一切都以减负为主,所以才会不加区别地实施同样的放疗方案,比如说每天放2-3Gy,连续20次。在没有共存免疫的情况下,这个放疗会通过杀死肿瘤,促进后期免疫启动。但是在有共存免疫的情况下就难说了,受伤的就不仅仅是肿瘤,还有免疫。特别是只有一处可见病灶的情况下,让肿瘤与免疫同归于尽的放疗其实后果往往是通过抑制了免疫导致了远端转移的建立,在生存期上总体没有改善,甚至更差。这个对共存免疫直接的杀伤和抑制一般只发生在缓慢进行的放疗,其他不存在持续抑制免疫的局部杀伤,比如射频消融,也会造成捅马蜂窝的结果,这就不能用上面的机理解释了,一定是另有其他原因。特别是一些有着明确的共存免疫的病例中,这种捅马蜂窝的现象靠诉我们是之前那个可以控制远端转移的免疫在治疗后的短期内消失了。因为治疗本身不能杀死免疫,就说明这个免疫是被一个主动的过程抑制了,就是我们常说的免疫耐受了。免疫耐受的主要条件就是两个:1)抗原刺激;2)没有危险信号。这两个条件在这些局部治疗中都有可能满足。因此包括放疗在内的这些局部杀伤都有可能造成免疫耐受。耐受的结果就是抑制了之前的抗肿瘤免疫,导致远端转移灶失控,形成了我们临床上看到的超级进展。与免疫被杀伤手段抑制相比,耐受的危害更大,因为这个是建立的长久免疫抑制,相比被杀伤手段的直接作用抑制的免疫,耐受的抑制不可能通过时间延续和肿瘤负担的恢复而消失。临床上看,一旦出现免疫耐受就是真正的晚期了,会伴随肿瘤的进展,失调的先天炎症/系统炎症/恶液质,大量的症状和机体的快速衰竭直至死亡。上面提到的那些放疗高度有效的肿瘤,比如EBV导致的鼻咽癌,HPV导致的宫颈癌,除了共存免疫强,应该是在提供危险信号因子上明显有别于其他肿瘤,所以可以通过放疗获益。而上面讲到的小细胞肺癌的治疗失败有些病例中有共存免疫,也在之前的化疗中得到了放大,放疗后爆发远端转移有可能也是因为缺少危险信号因子而导致了耐受。


  明白了这些道理,我们在选择使用局部治疗手段的时候就要充分考虑一个病例的肿瘤复制模式与共存免疫的状态,明白为什么要选择局部治疗手段以及治疗的时机。在实施这些治疗的时候,如果会影响到共存免疫,那么就要争取激活和防止耐受。以放疗为例,探论在数年的实战中总结出选择放疗的几种场景如下:1)灭活转移灶,协助手术收官:这是探论治疗中最常见的应用场景。在很多有共存免疫和转移灶同时存在的病例中,共存免疫的建立由于晚于转移灶,导致了从TNM分期上看是晚期,但是从探论的分期上看是早期的判断分歧。最简单的场景就是一个原发灶带一个脑转移或者骨转移的有共存免疫的肺癌。这种情况下理论上可以治愈,只是需要提升共存免疫,灭活转移灶,然后手术原发灶就可以了。因为有共存免疫,所以术后有共存免疫保护不发生复发。这就要求在术前灭活脑转移或者骨转移,最好还能通过这样做激活免疫。选择放疗就能达到这样的目的。这种场景下的放疗第一不会导致对共存免疫的全面抑制,因为放疗的转移灶只是全身病灶的一部分,而且往往是一小部分,不会导致共存免疫全部被消灭在放疗的靶区。第二不会诱导耐受,因为这个抗原释放不算强烈(加上可以通过提供危险信号因子来防止)。放疗本身的杀伤占大部分甚至绝大部分,但是需要之后的共存免疫激活来完成对残余病灶的清除。实际临床观察表明脑转移灶的放疗灭活效果需要共存免疫的支持,否则无法灭活被放疗的病灶,会产生短期复发。这是因为那怕是放疗杀死了99%以上的肿瘤,只要剩下几个,因为没有其他控制,也是有可能死灰复燃的。在考虑选择杀伤手段的时候,肿瘤的复制活跃程度往往是一个重要参考。与化疗一样,放疗对复制不活跃的肿瘤细胞杀伤也有限,而对复制活跃的细胞有高效杀伤。这就是为什么放疗可以灭活一个小细胞肺癌的原发病灶但是基本上不能灭活一个腺癌的原发灶,前者的复制高度活跃而后者往往是一个从复制不活跃到活跃的混合体。共存免疫本身会直接压制肿瘤的复制,因而本质上是“干扰”放疗杀伤的。所以对一个有共存免疫控制病灶的放疗往往在初期杀死的是免疫而不是肿瘤,等免疫的抑制作用解除了,肿瘤复制反弹了,放疗也就有杀伤效果了。总之,选择放疗前要明白肿瘤的复制模式是不是适合放疗。2)灭活与共存免疫僵持,表达PD-L1的残余病灶:这个应用在一些癌症手术之后经常采用,只是主流医学不明白为什么有效。很多含近端转移的乳腺癌病例术后按照指南都会做术区的扩大范围放疗,这背后的道理往往就是因为这种病例的手术都是不完全的,有肉眼不可见的残余术区转移灶。这些转移灶在剩余共存免疫的攻击下会表达PD-L1而不被灭活,与免疫形成僵持。除了放疗,化疗不可能控制这种“复发”,而因为这些病灶表达PD-L1之后的活跃复制导致它们很容易被放疗灭活。这类情况不仅仅限于乳腺癌只是因为乳腺癌中因为较强的共存免疫和原发灶的“发散”,术后局部复发比较普遍,所以经常用到放疗,最终索性形成了指南对所有的有近端淋巴结转移的病例都实施术后放疗。这当然不是正确的做法,是千人一策。探论会根据肿瘤复制与共存免疫的关系来判断一个病灶是不是会产生PD-L1,如果是,术后肿标不能回落的情况下我们就能够判断出现了这种僵持,就会建议放疗来灭活僵持的病灶。这个使用场景也不仅仅限于手术后,只要是有残余的淋巴结转移,与已知的强共存免疫僵持,化疗无效(甚至越化疗越反弹),都可以用放疗来做灭活。3)不得不减负但是不能手术的情况下:这种场景往往是为了防止肿瘤的异质化导致失控。很多长期带瘤生存的病例最终会因为肿瘤的异质化产生免疫逃逸而失控。防止这个过程的发生就需要去掉产生异质化的陈旧病灶。在不能手术的情况下,放疗就成了不得不的选择。不仅仅是免疫控制的病例,靶向药也有耐药突变的问题,也可以通过缩小复制细胞的数量(减负)来防止。另一方面,靶向药也是压制肿瘤复制的,也会降低放疗的杀伤。因此对靶向药控制的病灶进行放疗要考虑目的是什么:如果是整体减负,就需要停了靶向药,让肿瘤复制恢复的情况下做放疗。但是如果是为了区别杀伤,只杀死不受靶向药控制的耐药突变,就可以在持续靶向药的作用下做放疗。


        这里虽然主要讨论了放疗的应用原则,这些原则同样适用于其它局部物理杀伤手段,比如常见的射频消融。与放疗相比较,这些局部杀伤手段有两个特点:1)它们不需要依赖肿瘤的复制来完成杀伤,因此不需要考虑肿瘤的复制是否活跃;2)这些手段主要集中用于肝脏病灶,对肝脏外病灶的使用相对有限(比如肺部病灶的射频消融)。肝脏的血管介入栓塞化疗(TACE)是一个混合手段,既有物理杀伤(栓塞)也有化疗杀伤。这个手段是通过局部血管介入,把化疗药注入瘤内并通过碘油封闭注入药物后的血管,使得药物只能留存于被封闭的血管内(瘤内)。这些手段最初因为针对肝脏的原发肿瘤而建立,后来也大量使用于肝脏的转移病灶。对这些杀伤手段的选择同样需要基于一个病例的共存免疫和由此而来的治疗路径设计。除非病灶很小(<2CM),这些手段本身往往上不能灭活一个病灶。有时候就算是灭活了,还会在附近产生卫星灶的复发。这背后的原因还是有没有共存免疫的参与:没有共存免疫的情况下,射频消融几乎不可能灭活一个肝脏的原发或者转移病灶,总是导致卫星灶复发。这与射频消融的技术原理(局部穿刺加热)和操作者的手法(中间开花还是外围包围)有关。就像拿着锤子砸西瓜,碎是碎了,但可能溅一地。相比之下,介入栓塞(化疗)就要温和一些,不会播散到周边,但是直接灭活的效果也会差一些。在有共存免疫的参与下,射频消融就无需顾忌播散转移,因为剩下的残余有免疫帮助清除,而免疫也在这个过程中得以激活。所以跟介入栓赛相比,灭活效果就会更好。其实这也是肝移植前期通过射频消融或者介入栓塞缩小肿瘤负担后再行移植可以扩大移植范围的主要原因(激活免疫,防止移植后复发)。主流医生看不到共存免疫这个因素,所以在选择这些杀伤手段的时候是盲目的,也往往被治疗后的不可预测的结果搞得没有了主意。通行的做法就是只做自己会做的手段,不会按照个性化原则来选择和建议不同的手段。相比之下,探论恰恰因为能够看清这些手段的特点与每个病例背后的共存免疫,在选择杀伤手段时会根据需要,共存免疫的状态和后果的可跟踪与否来做出正确的设计。与放疗可能造成的免疫耐受原理类似,这些局部灭活手段也有可能造成集中抗原释放而触及机体防止自身免疫攻击的保护,导致耐受。因此对这些手段的选择和实施必须考虑到这个风险,做出预防措施(比如提供危险信号因子)。





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