肺腺癌IV期，ROS1融合但丰度低（~1%），PDL-1高表达（100%），靶向药治疗中，求指导！

Vicky

一、基本信息：

女性、43岁、1米61、54公斤。

25-35岁间有过轻度吸烟史，少量饮酒，热爱运动，每周锻炼2-3次，每次1小时左右，无重大过往疾病。

二、病情发现：

23年4月初发现右侧颈部有淋巴结肿大，当时因为身体没有任何不适症状（咳嗽、胸闷等），所以并没有太在意。

因为颈部淋巴结肿大一直未消失，5月31号在上海华山医院就诊，后来陆续做了各项检查，于6月14号收到颈部淋巴结组织活检病理报告，确诊为低分化肺腺癌晚期。

6月10号左右开始出现轻微咳嗽、胸闷、气短等症状，开始只有晚上咳嗽，后来到6月20号左右开始白天也咳，咳嗽频率和胸闷气喘程度在6月下旬逐渐递增。

各种症状在6月26日开始服用靶向药恩曲替尼两三天之后开始很快好转，7月5日左右已经不再咳嗽，7月15日开始恢复运动，可以轻松游泳或划船30-60分钟。

目前（8月初）基本不咳嗽、胸闷也几乎感觉不到，轻度到中等的运动（心率在90-110左右）基本没有问题，但做深呼吸时还是会感到没有像健康时候那样可以吸入大量氧气到腹中。

三、检查和治疗经过：

23年5月31日 (上海华山医院)

超声显示右侧颈部Ⅲ、Ⅳ区及锁骨上见数枚低回声，较大约28*15mm，边界清，形态欠规则，皮髓质分界不清，淋巴门结构消失，内见多发点状强回声，CDFI:内可见血流信号。

双侧腋下、双侧腹股沟区、左侧颈部、左侧锁骨上区未见明显异常肿大淋巴结。

23年6月2日 (上海华山医院)

超声引导下的穿刺活检术取出右颈部1cm左右灰白条索样组织

免疫组化结果： CK7(+), CK20(-)，TTF-1(+),GATA3(-), PAX-8 (-), ER(-), CDX2(-), TRPS1(-)

病理诊断:转移性低分化腺癌，结合酶考虑为肺来源

23年6月8日 (上海华山医院)

胸部CT所见胸廓对称，纵隔居中。双肺纹理增多。右肺中叶见肿块影，径约4.1*2.5cm。双肺见多发结节影。纵隔内见明显增大淋巴结。右侧胸腔内见积液。

结论：右肺中叶占位，考虑MT; 双肺多发结节，考虑转移瘤; 纵隔内明显增大淋巴结;右侧胸腔积液; 请结合临床。

23年6月9日 (上海华山医院)

局麻下手术取出右锁骨上淋巴结活组织，术中冰冻病理提示: （右锁骨上淋巴结）转移性癌。

病理检查：灰黄脂肪样组织一枚，共大1.5cm*1*０.5cm

免疫组化结果： CK(+),　GATA3(-)，TRPS1(-)，Ｋｉ６７（１５％＋） CK20(-)，CDX2(-)，TTF-1(+), PAX-8 (-), ER(-),CK7(+)

病理诊断:转移性腺癌，因TTF-1阳性，请临床重点检查肺等器官

23年6月12日 (上海华山医院)

PET-CT显示右侧颈根部及锁骨区见多发异常肿大淋巴结影，伴放射性摄取异常增高，SUV最大值为12.1，较大者摄取范围约21*20mm。PET示左侧颈部淋巴结、左侧锁骨区淋巴结未见明显放射性摄取异常增高区。CT示甲状腺密度欠均匀，PET示其放射性摄取弥漫性增高，SUV最大值为2.8。胸部显像清晰。右肺中叶见大小约41*27mm软组织肿块影，累及胸膜，伴放射性摄取异常增高，SUV最大值为17.2;余双肺多发结节影，部分结节位于胸膜，较大约10*8mm，伴放射性摄取异常增高，SUV最大值为3.0:　纵隔及双肺门淋巴结放射性摄取增高，SUV最大值为144，较大者摄取范围约28*18mm;右侧胸膜不均匀增厚，伴放射性摄取异常增高，SUV最大值为12.1ET示食道未见放射性摄取异常增高灶:纵隔血池SUV平均值【1.0】。CT示两肺纹理增多。右侧胸腔积液。左侧胸腔未见明显积液改变。

其它部位未见异常。

23年6月16日

基因检测

样本：左锁骨上淋巴结组织及血浆

取样日期：2023年6月9日

检测机构：臻和科技无锡实验室 （www.genecast.com.cn）

基因变异检测结果汇总

I类（1个）	CD74-ROS1(C7;R34)融合	1.33%（血浆）    0.95%（右锁骨上淋巴结组织）
II类（1个）	TP53 p.Q192*	4.72%（血浆）    4.48%（右锁骨上淋巴结组织）
III类（2个）	FGFR3 p.A391V	KMT2C p.P2103A

免疫治疗预测评估相关结果汇总

PD-L1（22C3）蛋白表达	TPS： 100% CPS： 100
微卫星不稳定性（MSI）	血浆： 微卫星稳定型（MSS）    组织： 微卫星稳定型（MSS
肿瘤突变负荷（TMB）	血浆：2.94个突变/Mb（Moderate），分位值：59.17%    组织：<1个突变/Mb （Low），  分位值：<22.66%
免疫治疗相关变异	正向基因： TP53 p.Q192*    负向基因： CD74-ROS1(C7;R34) 融合
HLA-I类分子基因型	HLA-I(A、B、C)：杂合

BCL2L11基因2号内含子缺失多态性结果

BCL2L11    c.394+1479_394+4381del

野生型

DDR相关基因变异检测结果汇总

DDR相关基因变异FGFR3

TP53 p.Q192*

Vicky

23年6月25日 (上海胸科医院)

胸部增强CT检查描述:右肺中叶见一长径约33mm的肿块，界清，边缘见分叶及毛刺，增强扫描明显强化。两肺及右肺胸膜见多个实性结节，两肺散在斑片、条索及微小结节影。右锁骨下、两肺门及纵隔见多发明显肿大淋巴结影。两侧胸膜局部增厚。右侧胸腔大量积液。双侧肋骨及胸骨见多发致密影。

检查结论: 右肺中叶肿块，考虑恶性病变，两肺及右侧胸膜多发转移，右锁骨下、两肺门及纵隔多发转移，右侧胸腔大量积液。两肺纤维灶。双侧肋骨及胸骨多发转移。

肺内科韩主任给出的治疗建议：免疫单药（K）先治疗一次，后续治疗据复查结果再定。医生对于采用免疫而非靶向的主要原因是基因检测结果显示ROS1融和丰度低（1.33% 血浆，0.95% 右颈部淋巴结组织），而PDL-1表达高达100% TPS, 100 CPS。

23年6月26日 (上海肺科医院)

肿瘤科周主任门诊建议采取靶向治疗，口服恩曲替尼，1月后复诊。

本人当时肿瘤进展迅速、各种体感症状处于加速恶化状态，同时对于胸科医院提出的免疫疗法的风险、应答度、起效需要的时间、副作用等问题的不确定性，决定先尝试靶向治疗。

6月26日开始服用恩曲替尼，每天1次，每次600mg, 到今天（8月4日）为止疗程持续天数为37天。

23年8月4日 (华山医院)

超声：

肝脏形态大小正常包膜光滑，内实质回声略粗，分布均匀肝内管道结构显示清晰，肝内未见明显异常回声。胆囊形态大小正常，壁欠光滑，内透声好，未见明显异常回声。肝内胆管未见明显扩张，胆总管无扩张。胰腺形态大小正常，回声均匀，其内未见明显异常回声。

脾脏形态大小正常，回声细小均匀，其内未见异常回声。双肾形态大小正常，皮髓质分界清，集合系统无分离，未见异常回声。门静脉主干内径11mm，管壁清晰，内壁光滑，管腔内透声好，向肝血流。充无明显缺损，门静脉左右支血流方向正常，流速24cm/s。肝静脉管壁清晰，内壁光滑，管腔内透声好，充盈无明显缺损，速度一时间曲线为三相波。脾静脉内径6mm，管壁清晰，内壁光滑，管腔内透声好，充盈无明显缺损。后腹膜大血管旁未见明显异常肿大淋巴结。

右侧颈部V区及锁骨上见数枚低回声，较大约29*10mm，边界清，形态欠规则，门结构消失，内回声不均匀，见多量点状强回声，CDFI:内可见较丰富血流信号。左侧颈部IV区见一枚12*7mm低回声区，形态饱满，髓质不明显，内见少量血流信号。双侧腹股沟区见几枚淋巴结，较大11*3mm，形态扁圆，髓质可见，内见少量血流信号。【左侧颈部和双侧腹股沟淋巴结为对比治疗前新增】双侧腋下、左侧锁骨上区未见明显异常肿大淋巴结。

Vicky

血液肿标跟踪

Blood  test date 06/12 07/04 08/02 Entrectinib starting date 06/26 　 Days taken Entrectinib -14d 8d 37d CEA 107.0 260.0 617.0 　 　 143% 137% CA199 189.0 258.0 818.0 　 　 37% 217% NSE 37.5 20.7 15.7 　 　 -45% -24% CA125 153.0 236.0 113.0 　 　 54% -52% CA153 83.0 83.4 42.3 　 　 0% -49% CY211 13.3 6.8 8.2 　 　 -49% 20%

Vicky

截至8月4日，靶向药治疗5周半，体感症状明显改善，但8月2日超声显示原转移灶右侧颈部和锁骨上淋巴结略微增大，左侧颈部和双侧腹股沟有新增淋巴结，肿标CEA、CA19、 CY211较7月4日有大幅上升，胸部CT显示右肺中叶肿瘤略微缩小，但右肺仍有中量积水。
请教宗教授：
1- 基因检测报告显示的ROS1融合低丰度（~1%）、PDL-1高表达（100%）应该如何解读，对于下一步治疗方案的调整有何指导意义
2- 如何解释现在喜忧参半的情况（plus: 症状改善、体感良好、原发灶肺部肿瘤有缩小迹象；minus: 转移灶淋巴结肿瘤没有缩小、有新增淋巴结、胸水没有明显减少）？
3- 如何评估靶向药恩曲替尼的疗效？是否已经出现了耐药？评判耐药的标准是什么？如果还没有耐药，那么是否可以预估耐药的大致时间范围？
4- 恩曲替尼耐药后是继续尝试新一代靶向药（洛浦替尼？）还是调整方案，考虑免疫、化疗、抗血管生成药等？
5- 胸腔积水是否需要引流？引流的利弊是什么？


谢谢！
Vicky

Vicky

PDL-1表达

探锁的心

我把建议发到网站私信去了，你查一下，再那边继续交流