| 主流就算是承认病人体内有共存免疫，也不知道在治疗中如何判断，更谈不上因势利导。探论在这一点上旗帜鲜明地说：共存免疫不仅在稳定病情发展上十分重要，更重要的是她的状态决定了肿瘤对各种治疗的应答。说的绝对一点，临床有效的肿瘤治疗本质上都是免疫治疗。 先说说手术吧。手术是最古老的癌症治疗手段，在临床上也最有效。如果能手术，优先考虑手术：这个不是我说的，是指南说的，说明主流也认为手术是最有可能提供长期生存的手段。可惜老百姓都把手术想简单了，以为把可见的原发灶切掉就没有肿瘤了，自然就“治愈了”。真的如此吗？如果50年前大家都这么认为还情有可原，现在还有哪个专家敢这么告诉你呢？就连搜索谷歌、百度都查不到“手术治愈癌症”的直接答复了。不是因为这个问题太简单，而是太难！我先讲个病例你就知道为什么了。 美国一个患了I期黑色素瘤的女子，术后19年复查都没事。后死于车祸，器官捐赠。接受捐赠肾脏的病人在器官移植数月后，却被发现肾脏黑色素癌的转移灶并死于这个转移。那么捐赠肾脏的那位女子，术后19年检查都没事到底是治愈还是没有治愈呢？难道说如果不是死于车祸的话，这位女子不久也会出现肾脏转移？类似这样的观察还有数例，对于手术是否真的“治愈”了原发癌症都是挑战。加上近些年来，由于检测技术及其敏感度的提高，很多研究都发现临床和亚临床的差别：既看不到肿瘤并不等于癌细胞不存在。现在的观点认为，肿瘤在发展的很早期，在临床上能够看到之前就开始了扩散转移的过程。扩散出去的癌细胞可以在宿主体内终身存在，只不过是否能够建立一个转移灶并导致宿主死亡是另外一回事。但是只要这些癌细胞存在，转移灶出现的可能就存在。所以现在的临床报道再也不敢提一个C （cure, 治愈）了，只能提两个C（clinical cure, 临床治愈）了。 那么问题就出来了：既然癌细胞很早就扩散转移了，既然癌细胞又是一辈子都会存在于患者体内，那么像手术这样一个局部治疗手段是怎么CC一个癌症这样的系统性疾病的？一个使用了一百多年的最古老的治疗手段，越到现代越搞不明白奏效与否的原因了？答案其实就在共存免疫上。说简单一点：一个肿瘤诱发了一个共存免疫，肿瘤被手术拿掉后免疫会剩下来。看不到抗原的情况下免疫可能形成一个记忆，这个记忆下一次再看到相同抗原（术后转移灶）的时候就会迅速启动（远超原来的第一次应答），消灭抗原，然后恢复记忆。实际过程远比我说的复杂，有很多因素会影响到记忆的形成以及记忆的多久。但是本质上如果术后看不见转移灶，原因就是我上面说的这么简单。从历史上那么多术后终身治愈的病例来看，手术这个古老的手段也还是最有效的手段。只是现在我告诉你了为什么有效，知其然，也知其所以然。 手术对免疫的影响是很复杂的。我如此简单描述的目的，是为了突出回答一个核心问题：手术为什么可以治愈癌症。如果换个问题，就不是那么简单了。外科医生都知道：手术做得不对不但治不好癌症，还可能缩短患者的生存期。这也就是四期指南不建议手术的原因，因为这个时候手术往往造成更大的伤害。比如说我前面提到过的那个香港临床观察，一个肺癌原发（T0N0），带一个单一的脑转的病例，按指南分期是四期。脑部手术后肺部原发切除。术后不到4个月死于爆发的脑转。如果不手术，按照指南脑部做个伽马刀，加上全脑放疗，然后肺部化疗加放疗，估计怎么也可以维持一年以上生存。所以手术肯定是缩短了这个病例的生存。为什么呢？手术造成局部甚至全身的高炎症并启动创伤修复，这个过程包括释放很多供血因子和生长因子。这些因子往往是肿瘤生长最需要的，潜伏的转移灶就是通过这些因子得到新的血供从而确立起来。特别是有些休眠的癌细胞，靠自身的潜力几乎不可能形成导致直接血供的条件，但是在周围大环境改变的情况下就变得可能了。所以有很多临床上手术后爆发式复发转移的例子，其实就是因为手术后的创伤修复因子导致的。只要是有手术，就有创伤，就有修复过程，就有可能促进肿瘤生长。那么术后为什么有时候看到了转移灶，有时候看不到呢？答案还是在共存免疫上。手术后转移灶会如前所述爆发式出现，正是因为没有共存免疫。 所以全面地看，手术有几个“效果”，相互叠加或抵消，在不同的条件下显示出不同的“净”效果。在我看来，手术至少有6个效果，三个是明显的，三个是隐藏的。老百姓只看到手术可以去掉原发灶，即解决了症状同时也中止了癌细胞扩散。这也是为什么很多人存有今天确诊，明天就要上手术台的心态（求爷爷告奶奶送红包都在所不惜）。我相信有些医生基于多年的临床经验，知道不需要这么急。这个“多年的临床经验”，就包括手术有可能加速转移灶的建立这个捉摸不定的后果。但还是有很多医生认可病人着急的心态。那么要是术后反而促进了转移怎么交代？当然只好说：我们这么尽快地手术还是没有来得及阻止转移，还是发现晚了。其实不是这么回事，因为扩散和转移早在看得见原发灶之前就开始了，不可能逆转。手术的时候之所以没有看到转移灶有各种原因，包括肿瘤细胞本身的生物学特性：不能单独形成血供；也包括机体共存免疫的原因：新生转移灶被不断清除。但是共存免疫是一个免疫应答，是需要某些条件才能存在的。这其中最重要的一个条件就是“抗原”，即这个应答需要有攻击的对象。就像是打仗，对方都撤了，我们还占着阵地干嘛？我前面说了，抗原是来自肿瘤的某些特殊的，免疫平时看不到的蛋白质片段，就是说只在肿瘤里面有。要是肿瘤没有了，抗原就没有了。抗原没有了，免疫应答就没有活跃存在的必要，就会根据抗原变化而决定走向：要么形成一个针对抗原的记忆（这个最好）；要么因为抗原减少而下调（这个不好）；要么不知道怎么办随即衰竭（这个最差）。手术就是通过减少甚至去掉肿瘤病灶而影响肿瘤抗原的量，而抗原又是影响抗肿瘤共存免疫的最重要因素，所以手术直接影响免疫应答的走向和结局。我看到手术的三个隐形效果就是：1）可以通过去掉全部可见抗原而诱导免疫形成记忆；2）可以通过不完全手术大大减少抗原量而下调共存免疫；3）可以通过术中局部杀伤微小转移灶而增加抗原的释放，激活免疫。 先说这个免疫记忆，这个是我们追求的，也是多年来手术能够做到临床治愈的根本原因。道理是我们的免疫系统经过多年进化，找到一个即能保护机体又不浪费资源的途径，就是对过去见过的有害的抗原保持记忆。想想看，过去的人类生存环境是几乎不变的，每次创伤和感染碰到的基本上还是那些之前碰到的细菌病毒寄生虫。如果免疫有记忆，在下一次碰到的时候快速启动灭活就可以提供有效保护。这就是给新生儿打疫苗的道理：先把记忆建立起来就可以长期（甚至终身）保护机体免受相同外源有害物质的伤害。 而疫苗是怎么回事呢？说白了就是两个成分：抗原+危险物质。抗原就是这些微生物的一部分或者全部（灭活了，或者减毒了），而危险物质是某些极为“外源”，但是又不是抗原（蛋白质）的物质（这个是下一篇的重点，这里不详述）。当免疫T细胞看到某个抗原的同时受到危险信号的修饰，就会认为看到的抗原来自危险入侵，接下来该怎么做免疫系统都有事先规划好的程序，原则上就是“赶尽杀绝”，形成记忆。接种疫苗就是走了这个程序，骗了免疫一把。因为有抗原，有危险信号，所以免疫激活了，但是由于没有真的感染，抗原很快就被消灭了，免疫就会在把可见的抗原赶尽杀绝之后形成记忆。其实疫苗中最核心的只是抗原，只要能识别抗原，免疫就会启动，只是没有危险信号的情况下这个免疫没有得到“赶尽杀绝”的指示，不管是从对抗原的追杀，还是对之后的记忆都不如有危险信号存在时来得强烈。从进化和保护角度看，这也是合理的：没有危险信号就代表没有那么危险，免疫干嘛要全力以赴呢，弄不好是自身攻击呢。但是有抗原，也不能不防备，所以就进化出一套粗略的，通过危险信号多寡，类型等与抗原危险程度挂钩的免疫应答强度和走势程序。危险信号越强越多，免疫越是全力以赴；而完全没有任何危险信号，免疫就会认为是自身攻击而谨小慎微。在这两者之间的情况下，免疫就会有从低到高，由弱到强的一系列动作。一个免疫应答因此上是受到了来自抗原和来自危险信号两个方面的调控，最后的走势是各种信号的综合平衡结果。 拿一个肿瘤来说，在进展中诱发了免疫识别。这个识别到底产生什么样的共存免疫就要看识别的抗原与危险信号的刺激了。有可能很弱，也有可能很强。很强的情况下，免疫可能直接就把肿瘤干掉了。根据多年的各种观察，这应该是在我们每一个人一生当中都有可能发生过的肿瘤自愈。如果不能自愈，就可能出现从完全不识别到有一定识别和攻击，但是不能导致自愈的任何中间状态。如果一个肿瘤在进展中产生了共存免疫，有一个攻击和限制这个肿瘤进展的应答，在手术后抗原消失的情况下就可能留下一个免疫应答来决定走向：有可能形成记忆；有可能不形成而逐渐衰竭。从临床多年的观察来看，术后转移灶并不能马上建立，说明这个免疫还有能力继续消灭新生转移灶。但是在一两年之后转移灶出来了，就说明这个免疫要么形成了一个短暂的记忆，要么一直没有形成记忆，只是在逐步衰竭。但在一些终身治愈的病例中，免疫很可能就是形成了一个长期的记忆。这是一个因为术前免疫识别和应答的强度与种类不同而导致的多变的结局，在每一个病例上都可能不一样，没有直接可比性。 不完全手术在大多数情况下是灾难性的，所有的肿瘤外科医生都不敢刻意做。不敢到什么程度？大家都听说过打开肚子又缝上的病例吧？你们肯定想：开都开了，干嘛不尽量切除，少一点是一点啊。真要是如此难道外科医生能不做？一定不是这样。那是什么样？就是我说的灾难性的后果。很多情况下不完全手术的后果就是爆发式肿瘤转移（种植转移和非种植转移都有可能）和病人生存期的明显缩短。这种花钱、受罪、还早死的结果谁能接受呢？所以没人敢做。有些手术的不完全不是那么明显：觉得是切干净了，或者觉得可以切干净，只是到了手术中才发现可能切不干净了。这不是刻意，是无奈。外科医生都有过这种经历，术后病人预后不好也是预料之中。但是也有意外：有的手术做得很干净，但是术后没多久就复发转移了；而有的手术明明知道没切干净，尽力把粘连其他组织切不了的病灶，或者很多微小的转移灶做了电烫，本来估计预后会很差，但是病人居然治愈了。这种不多见的现象，每个医生都可能见过，就是不能解释。 按照探论的思路分析就很容易解释了：首先，手术的创伤和促转移是一定发生的。所以如果切不干净就导致残余肿瘤恶性反弹，快速进展。其次，由于肿瘤负担的降低而不是消失，免疫就无法形成记忆，很可能是随着肿瘤负担的降低而下调，这样就丧失了对其他转移灶的控制。这样一个促进，一个撤岗，转移灶就可能乘机多发。这两个综合因素导致了不完全手术比不手术还要差的结果。至于那偶尔的不完全手术居然治愈的病例，在探论看来则是手术的一个最鲜为人知的功能：原位疫苗，换句话说就是增加抗原释放。本来手术都是减负的，那是从肿瘤负担本身看，但是在术中热处理肿瘤的情况下不但不会减少抗原，还会增加！因为是热处理，会有死亡肿瘤伴随炎症甚至危险信号，对已经存在的共存免疫是比较大的刺激，会造成术后这个免疫的激活。而激活的免疫攻击残留的肿瘤，形成以多打少的局面。手术在这个情况下颠覆了敌我力量对比，帮助免疫占了上风。结果就是残余肿瘤被免疫消灭，免疫在全歼抗原的情况下形成记忆，与手术彻底的效果一样，甚至更好。 讲到这里，我就把一个看似简单的手术治疗可能造成的免疫后果都告诉你们了。这就是我为什么说手术是个免疫治疗的道理。手术使用得当的情况下可能治愈癌症，但用错时机的话，手术可能导致丧失抗原，免疫无法启动；下调抗原，把免疫拉下来；加上刺激肿瘤生长，促进转移灶建立；手术可能带来的是更大伤害。下一次再见到肿瘤外科医生，他们不愿意手术的时候你就知道他们怎么想的了。但是如果哪一天他们接受了探论，就会从免疫的角度来看待手术，把手术用活用好，发挥这个最古老免疫治疗手段的最大优势！ 不仅仅手术是免疫治疗，其他传统甚至新兴的治疗也都离不开免疫的参与。比如说化疗，最终的疗效要看几个因素的博弈。最重要的三个要素就是直接杀伤；炎症刺激反弹和免疫杀伤。老百姓只知道第一个，就认定化疗永远有效：因为可以毒杀肿瘤细胞啊！这个是事实，但是一次化疗药下去杀不光肿瘤也是事实。杀死的肿瘤以及正常细胞造成局部甚至全身炎症也是事实，（只是鲜为人知的事实）。这个炎症可以刺激肿瘤代谢还是事实（这个可以从化疗后肿标先下降后反弹的过程看出来）。抛开免疫不谈，仅就直接杀伤肿瘤，还是直接刺激肿瘤反弹，这两者谁强过谁就难说：很多情况下我看到的是后者强于前者，就是说化疗是刺激肿瘤生长的直接原因！那岂不是说化疗弊大于利吗？ 别急，我们现在说的是在没有免疫参与的情况下。如果有了免疫参与结果就可能不一样了。化疗可以杀死肿瘤造成局部炎症，而炎症就是来围猎抗原的。在有预存免疫的情况下，这个化疗释放的肿瘤抗原数量相比化疗前猛烈增加，导致与之平衡的共存免疫受到刺激也随之激增，这就是我们常说的免疫激活。激活的免疫就会反过来攻击有抗原表达的肿瘤细胞。免疫攻击有数种形式，其中最有效的是Th1型，也叫细胞免疫攻击。这个攻击通过释放包括伽玛干扰素在内的细胞因子导致肿瘤代谢停滞。这样一来，刚才说到的那个炎症刺激肿瘤代谢活跃度升高的因素就起不到作用了。加上免疫本身对肿瘤的杀伤，我们就会看到一个完全不同的结果，也就是经典的肿瘤对化疗的有效应答。因为有免疫的参与，这个应答不但明显下调肿瘤的代谢，也缩小肿瘤的大小，最后还能在化疗停止后使这个应答状态保持一定的时间。我见过应答时间长的可以在化疗后一年肿瘤都起不来。大多数情况下，有良好免疫参与的化疗应答也能保持2-3个月。而那些靠肿瘤直接杀伤的应答一般只能持续3-4周就会反弹。即便是排除化疗造成的炎症刺激，单从血供和化疗药物的浓度梯度递减的物理规律角度理解，也不难看出，化疗药物若想有效作用于离开血管1-2个细胞之外，靠扩散营养生存的癌细胞几乎是不可能的。除非是新鲜生成的病灶。任何陈旧病灶一旦已经形成稳定的血管外扩散营养圈，靠这个扩撒营养生存的癌细胞，都不可能被化疗药物杀死。而这些靠扩散营养生存的、潜伏的癌细胞，才是在任何癌症治疗中都需要对付的最大潜在威胁（转移灶）。 探论认为，化疗导致的免疫激活需要三个条件：第一首推预存免疫，就是化疗的时候就有一个与肿瘤平衡的共存免疫存在。这个是重中之重，也是天下所有内行容易犯糊涂的地方：他们宁愿相信这个不是必须，认为只要有T细胞存在，没有被特异抑制，化疗又能造成抗原释放，免疫就能激活。这纯粹是一厢情愿。到目前为止，还没有直接试验证明，在没有预先免疫识别的情况下，单纯靠化疗可以启动一个抗原特异的过继免疫。反过来，任何之前的有关试验，不管是有意还是无意，挑选的都是有共存免疫的模型，因为只有在这样的模型里才能清楚看到免疫激活，也才便于研究和观察。找个没有共存免疫的模型你试试？估计是什么也看不见（当然不是没做，是做了也不会告诉你们这些负面结果，这就是我们主流盛行的研究体制下的必然结局）。 第二个条件是有抗原释放。因为抗原一般是细胞内的蛋白质，所以这就要求有肿瘤细胞死亡，也就是化疗药物造成的直接杀伤。除此之外，还需要这个细胞死亡能够释放抗原而不是破坏抗原。这是因为细胞死亡有不同的原因和方式，不是所有的细胞死亡方式都能导致那个作为肿瘤抗原的蛋白质片段完整保存下来，并被抗原呈递细胞接受，而后呈递给T细胞。有的细胞死亡方式会造成这个蛋白质片段被化学消化，降解，导致这个抗原释放无效。又因为不同的化疗药物可能造成细胞的不同死亡，所以不是所有的能够杀死肿瘤细胞的化疗都能导致最好的抗原释放。就是说直接杀伤是必要条件，但不是充分条件。反映在临床上就是只看到化疗有短期应答，比如说肿标下降，但是看不到持续应答，主要就是肿标和病灶稳定，就跟没做治疗差不多。这一点不同于前面讲过的化疗刺激肿瘤强烈反弹的情况，道理就是因为有共存免疫，只是化疗没有能够激活这个共存免疫。 如果化疗可以看到直接杀伤，那么就可能是两个原因：一个是抗原释放；再一个就是免疫抑制，也是我要说的第三个条件：化疗要想激活共存免疫不能有免疫抑制。在有共存免疫的前提下，常见的免疫抑制有两种：一种是来自肿瘤的抵抗，告诉攻击肿瘤的T细胞：不要攻击，这个是自身细胞。典型的是肿瘤表达PD-L1来表明是自身的“身份”。另一种是来自免疫应答的调控，是由T细胞来执行的，也是告诉其他T细胞不要攻击有这个抗原表达的细胞（肿瘤）。典型的是抗原特异的Treg，见到抗原就发出信号：这个是自身抗原，不要应答。因为Treg已经是免疫耐受的范围了，所以形成抗原特异的免疫抑制情况下不会再有共存免疫。而来自肿瘤的抑制不一定，很可能是即时的，一对一的，不下调免疫攻击本身，只是说不要攻击我，但可以攻击其他表达肿瘤抗原又不表达PD-L1的细胞。临床上热门的PD-1/PD-L1抗体治疗就是基于这个原则，把肿瘤上的PD-L1挡住，让攻击它的T细胞看不到；或者把T细胞上的PD-1挡住，让肿瘤无法通过这个受体传递不要攻击我的信息。一个不许说，一个听不见，反正就是破坏了肿瘤与T细胞之间的一个信息通路，导致了T细胞会持续攻击本来不该攻击的对象（不仅仅是肿瘤，还有其他因为这个通路得到保护的细胞，比如说自身免疫攻击）。 回来继续说化疗激活免疫需要符合这三个基本条件。这三个条件中的哪一个：预存免疫的强弱，抗原释放的多寡；免疫抑制的有无，在不同的病人之间都可以很不同。这样的前提下，你觉得两个同样是肺癌的病人之间，这三个条件完全一致的可能性有多大？不一样的话，化疗造成的免疫激活就会不一样。既然免疫的参与在很大程度上决定化疗应答的深度和广度，免疫激活程度不同，对化疗的应答怎么可能一样？再加上肿瘤本身的药敏程度不同，每个肿瘤对炎症刺激的需求程度不同，所以我们看到在临床上，化疗应答不可预测。 说到化疗不能不说化疗中的一个特殊领域：分子靶向药治疗。这个领域是最近十几年发展起来的，可以说进展很快（有点当年全球制药厂纷纷推出各种化疗药的激情与速度）。所谓分子的靶向药，可以认为是专门针对某个癌细胞生长通路中的关键蛋白的药物。这些药物绝大多是导致这个蛋白不再工作，进而阻断了癌细胞赖以生存的某个信号。最突出的是两大类：一类是抑制与癌细胞本身细胞生长信号有关的各种通路上的激酶，比如说最有名的癌细胞表面的表皮生长因子（EGF）的受体。 正常细胞中，这个受体接受来自环境的生长因子（比如EGF）后，会产生一系列变化，导致细胞复制。这本来是很多表皮细胞的正常替换过程，是可控的，受生长因子调节。但是在癌细胞，从这个表面受体开始，到一路上其他任何这条通路上的成员，都可能由于发生了蛋白质结构的变化而不再受上游信号传导的调控。就像是一个失效了的开关：永远停留在开或者关的位置了。如果是停留在关的位置上，这个细胞就永远失去了复制的可能，但不会造成任何临床后果，所以我们看不见。但如果是停留在开的位置就不好说了：下游总是接受一个复制的信号，就会不停地复制下去，结果就可能是一个肿瘤。 靶向药的作用是选择性地关闭这些开关，即便是一个本来停留在开启位置上的受体，靶向药可以把它关上。靶向药具体的作用位点各不相同，但多数是细胞内与激酶的磷酸化有关的结构。一旦靶向药的小分子与这个激酶结合，磷酸化就无法进行了，下游就失去了生长信号，甚至触发凋亡信号，造成了正在幸福生长的癌细胞突然刹车，致使很多程序无法完成的局面。这个过程中体内到底发生了什么，其实目前知道的还很少，就是看到有应答：肿标下降，炎症下降，体感改善，肿瘤缩小。 肿瘤细胞的死亡是肯定有的，否则肿瘤不可能缩小。但是这个死亡往往不诱发局部炎症，起码是不长期诱发，短期估计是有的，不然为什么会有免疫激活呢。是的，靶向药也可能激活免疫，但是之后免疫往往又被抑制。很多靶向药的惊天逆转都发生在用药的最初时期，规律是肿瘤负担越大，这个现象越明显。从抗原释放的角度来看，肿瘤负担越大，释放的抗原也越多，对共存免疫的刺激也越大。然而靶向药持续用下去，后来都看不到免疫的参与。这里的道理已知的不多，大致上可以预见的有两个：一个是靶向药的使用形式造成的。长期和连续的口服除了在最初造成了抗原的激增，模拟了一个感染外，后来的抗原释放更像自身免疫（大量和持续高位）或者像慢性感染。对于免疫来说，这种持续的抗原暴露往往导致耐受（免疫下调）。其结果就是刚用靶向药的时候激活免疫，再用下去抑制免疫，最后免疫基本上不再参与。而单靠靶向药本身又不太可能把所有的供血不足的癌细胞都杀死（这一点与化疗是一致的），所以最后就是僵持在一个肿瘤负担的低位直到耐药的细胞越来越多，最后不再受靶向药杀伤，病灶开始再次进展。 第二个免疫抑制是从进化上来的。我们身体的发育是有定向的，就是塑造，比如说5根手指的形成，在细胞生长上不是通过“长”来实现的（从掌心开始长手指），而是通过“死”来实现的，就是不需要的地方，细胞会死亡萎缩。这个过程是通过各种信号来完成的，但是一个根本的问题是那些死掉的细胞怎么办？要不要让免疫看看是不是有抗原？当然不要。所以就会有某种死亡（凋亡的一种）是不可以激活免疫的，不但不激活，而且强烈下调。一个肿瘤如果是这么死的，是不是也会释放某种信号，不允许炎症发生呢？我见过靶向药在数小时内就开始控制炎症症状的病例。除了我刚才的解释，还能有其他吗？ 我不是说靶向药都会下调免疫，有些会，比如典型的生长因子表面受体的各种小分子抑制剂；有些不一定会，比如说抑制细胞内信号传导激酶的一些抑制剂。起码这是就目前看到的现象，探论能给出的解释。将来的研究会证明探论的推测是不是正确。说到推测，主流总是不屑：没有经试验证明的就不存在！真的吗？就说靶向药吧。基于的道理是从细胞表面到DNA复制整个通路上的信号传导，选取的突破口就是磷酸化激酶这个特点，因为这个通路一路都是靠上一个磷酸化激酶激活下一个来实现的。而磷酸化激酶都必须有一个活性中心来磷酸化，这个中心的化学活性可以被监控，而如果有小分子抑制这个中心的化学反应（磷酸化），就能阻断这个信号传导，把癌细胞赖以复制的根基隔断。不同的蛋白质不管在整体结构上有多么不同，只要它催化同样的化学反应，活性中心的结构就大同小异。这就是后来小分子靶向药得以突破扩大的核心信息。掌握这个概念，是靶向药筛选找到了正确方向的开始，胜利就很近了。 可有谁问过：基于这个核心概念，这么多的靶向药被研制出来，救治了这么多人，替药厂赚了这么多钱，怎么就没有一个因此得奖的科学家呢？是的，没有人得奖，也不可能有了。为什么？因为一段鲜为人知的历史。从1980年到1983年这短短3年期间，在康奈尔大学生化系，有一个名叫Mark Spector的研究生，在生化和分子生物学界异军突起，声名大噪。原因是他提出并证明了癌细胞之所以为癌细胞的核心秘密：一个从细胞外到细胞内的，由磷酸化激酶逐级传导的，信号传导通路激活途径（所谓的激酶瀑布）。Spector的关于癌细胞信号传导瀑布上蛋白质结构的改变导致复制失控的解释，相对于当时那些还是一头雾水，瞎子摸象般的癌症研究专家们，就像是站到了高山之巅，一下子看清了整个森林。而做到这一切的居然是一个还没毕业的在职研究生？ 当然，这个研究生有一个曾经的诺贝尔奖得主（Racker）做博导，使他在发表文章上多少有一定的优势（否则他的论文一定发不出去）。随着Spector的名气迅速提升，他被请去四处报告，甚至已经有数个诺奖得主提到，要联名推荐授予他诺贝尔化学奖。他所描绘的整个图像太清楚不过了：癌细胞的发生就是因为在这个像瀑布一样的激酶传导通路上发生了问题，导致了下游激酶的持续活化和复制信号的持续传导。很简单，很完美。根据这个图画，只要我们能够找到抑制激酶活性的药物就能阻断这个信号，停止细胞复制，治愈癌症就成为可能。今天我们看到的研究结果证明这个描绘基本上是正确的。那么多的致癌基因后来都证明是激酶传导通路上的蛋白质。小分子靶向药就是因为抑制了很多激酶的活性所以有效。Spector之所以有名并不是因为他发明了这些药物，而是因为他清晰地描绘了整个画面。在80年代的初期，这绝对是天才之作。 后来的故事就是悲剧了，无论对Spector还是对整个人类都是。而责任却要Spector一个人去承担。其实如果不是因为这个体制，逼迫所有人必须通过在专业杂志上发表描绘树叶那样的论文（所谓机制研究），才能得以宣传自己对森林的理解（推论、假说），Spector可能也不会通过造假来告诉我们他的推论。要不是因为他造假，他的理论就会更早得到验证，靶向药就会更早出现，就会有更多的癌症患者获益。当然，他也会因此而名利双收。与Dunphy教授相比，Spector不但“独上高楼”，还能“暮然回首”，可惜的是不经过“衣带渐宽”是不能真正服人的，反而可能成事不足败事有余。我想Spector的造假事件至少让那些本来已经相信了激酶瀑布解释，准备大干一番的同行感到了压力，暂时停止了对真理的追求。 但是真理就是真理，早晚要变成现实。20年后Spector的主要假说都被证明了是真理，靶向药也因此出台。我现在讲这段往事也是想用历史说明：通过间接证据做出的推测可以是正确的（其实爱因斯坦的相对论难道不是已经被证明了？）。回到靶向药，如果我们了解了靶向药最初有可能通过杀死肿瘤释放抗原，激活共存免疫，但是又有可能进一步通过抑制炎症而抑制免疫攻击，我们就不应该持续地使用靶向药。而是利用靶向药的杀伤来做出类似化疗药的对免疫的提升。另外，在很多免疫攻击肿瘤造成严重局部症状的情况下，适当利用靶向药抑制炎症，同时又能杀死肿瘤，继续释放抗原的作用，也可以扶着这个过激的免疫继续向前走。怎么操作？具体的病例有具体的需求，但是道理上要明白了才能做到。探论讲究的是下棋，虽然有个棋谱，但绝不是一成不变。我经常用一脚油门，一脚刹车来描述我们的很多治疗。这一点在靶向药的使用上尤为突出。 都说传统治疗三板斧，手术化疗加放疗。所以说完手术和化疗，自然要说到放疗。还是说放疗为什么也是免疫治疗。首先，放疗杀死肿瘤。从上面讲化疗大家就可以猜到了：任何杀肿瘤的治疗都应该可以释放抗原，释放了抗原就可能激活免疫。这个道理有多复杂吗？没有。但是从历史到今天，主流都看不见这个杀伤之下的免疫学结果。其实也不是完全看不见，至少20年前就有放疗远端效果的报道。不但报道，还专门发明了一个英文词abscopal effect来表达这个远端效应。所谓远端效果，说的是放疗一个病灶后杀死了这个肿瘤，这很正常。奇怪的是与此同时导致了远处另外一个或几个病灶也萎缩了，好像这些病灶之间有什么东西连着，一辱俱辱，一荣俱荣。那么到底有没有一个东西连着这些病灶呢？之前没有解释，最近才有动物模型证实了，这也是免疫激活的作用。 从抗原释放的角度讲没什么奇怪的：有抗原释放，有共存免疫，当然可能有免疫激活。免疫激活后当然有可能攻击所有同类抗原（病灶）。反映在临床上不就成了远端效应了吗？但是放疗的远端效应并不多见，或者说不那么引人注目。这说明放疗很少能做到激活免疫。为什么呢？这跟两个因素有关：一个是放疗的使用时机，一个是放疗的使用方案。到目前为止，放疗一般用在两种情况：一种是局部的姑息减负，比如说骨转移有疼痛，脑转移有水肿，不能手术。另一种是不手术的情况下原发灶灭活，比如说小细胞肺癌，宫颈癌，鼻咽癌等。第一种情况是姑息，目标就是杀肿瘤，抑制局部炎症，减少症状。放疗能做到这个说明放疗不但杀死肿瘤，还能抑制炎症。这就与化疗有很大的不同了：化疗往往是杀死肿瘤刺激了炎症。其实放疗也刺激炎症，要不医院干嘛给你地塞米松呢？不过这个刺激是一过性的。这与放疗的持续照射（杀伤）机制有关：最初的放射往往是先杀死炎症细胞，症状有时候可以在一周左右就能缓解。我见过最快3天见效（止疼）的放疗，可见炎症好像不需要多少剂量的照射就可以得到抑制。动物实验中，从照射活体动物，照射淋巴细胞和照射肿瘤分别使用的剂量看，一般情况下，杀死肿瘤的放射剂量（50Grey以上）远超杀死淋巴细胞的剂量（7Grey）。所以我估计体内抑制炎症在10-15Grey就能实现。而杀死肿瘤一般都需要至少30Grey以上，40-60Grey往往可以达到90%以上灭活，70Grey可以到95%以上。 如果我们以3-4Grey一次的步伐来实施放疗，我可以把整个过程看作3个大的阶段：第一阶段是炎症抑制阶段。这个阶段主要是之前进入瘤区的白细胞被射线杀死，这个白细胞的大量死亡也会产生炎症，但即便是产生了，也是一过性的，因为新进入瘤区的炎症细胞很快也被杀死了。观察结果表明，一般这个炎症不能延续，而是被抑制在低位。接下来放疗达到30Grey以上后，开始有大量的肿瘤细胞死亡，这个不断的死亡也产生越来越强烈的炎症和抑制炎症，直到最终炎症受到再次抑制。在有共存免疫的情况下，放疗杀死的肿瘤细胞有可能释放抗原，也可能激活免疫。但是进入瘤区攻击肿瘤的过继免疫T细胞和其他细胞都会受到持续的射线攻击。这些细胞也会在连续接收10Grey以上剂量后夭折。一个低剂量慢慢拖的放疗，很可能因此把很多进入瘤区的抗肿瘤细胞杀死，因而最终是伤害免疫的。相比低剂量高分割，一个高剂量低分割的放疗，可能因为在几天内比较集中的杀伤大量肿瘤，这样，当因为肿瘤死亡释放抗原而被激活的T细胞进入瘤区时，放射已经完成。因而进入瘤区的T细胞就不会受到射线杀伤，激活的免疫得以存活。而这个激活的免疫还会跑到全身其他部位攻击具有相同抗原的转移灶和原发灶，造成远端效应。这个道理目前也在临床实验上有所体现：大多数以激活免疫为目标的放疗都是采用2-5次照射时间，每次大剂量（7-15Grey）。这些实验还配合了帮助抗原呈递的（GM-CSF）或者诱导危险信号的（陀样受体激动剂）物质。都是为了能够进一步在抗原释放之后的免疫激活上做文章。 目前还不清楚的是，放疗激活免疫是否也需要有预存免疫这个前提？动物实验数量很少，而且只看到是在有共存免疫模型中的报道。而临床上的观察是什么？总的来说，临床上看到的远端效应不是那么明显。这也可能从一个侧面表明，共存免疫可能也是放疗启动免疫激活的前提条件。因为放疗经常是在转移灶而非原发灶上使用，这就意味着放疗的潜在对象是没有共存免疫的4期病人。比如说肺癌的骨转移病例，占放疗相当大的比例。这些骨转的病例放疗后有多少能看到远端效应的？一定是不多，即使有一些也被忽视了。毕竟主流眼睛只是盯在被放疗的骨转上。 我认为，放疗是一个比化疗更有把握的局部杀伤，如果运用得当，有可能制造一个炎症中心，促进免疫对肿瘤的识别。比如说一个肺癌病例，原发灶可能由于高分化，供血好，生长缓慢而没有肿瘤坏死和炎症，因此得不到免疫识别。它的骨转病灶可能也是由于生物学特性，而不是免疫学特性没有机会启动共存免疫。这个时候如果骨转发生一个由放疗导致的坏死高炎症，是不是有可能促进免疫识别呢？到目前为止，临床上看到的明显出现远端效应的病例，多少都会有共存免疫的影子：不是即时的就是早期的（后来由于其他原因衰竭了）。这些病例至少说明，可能有共存免疫远比没有更能从放疗中获得免疫激活。 与化疗相类似，放疗也会杀死免疫。但是与化疗的不同点在于，如果有多个病灶存在，照射单一病灶释放抗原，激活免疫后，这个免疫是可以分布到其他病灶的。正是因为这个原因，持续的放疗不可能杀死所有激活的免疫，因为其他非照射病灶会留住一部分激活的免疫，而不是都集中到被照射的病灶与肿瘤同归于尽。同样，按照这个推测，单一病灶的过度放疗就有可能把所有激活的免疫都再杀死。虽然这样做表面上看是免疫与肿瘤的同归于尽,结局不算坏，但是，实际上因为肿瘤早有扩散，并没有真正被完全消灭。所以有些病例本来明明有共存免疫，可以控制转移灶，但是放疗灭活了单发原发灶之后，转移灶反而出来了，就是因为这个放疗除了消灭了原发灶的肿瘤，也消灭了来攻击这个肿瘤的共存免疫。一些小细胞肺癌化疗应答后的单个转移灶放疗，就存在这个风险。持续的高达50-60Grey的放疗，又是在长达2个月的时间里，如果局部没有肿瘤，这个放疗没有什么意义；如果有肿瘤，就可能将跟过来的免疫也一同杀死。 再来看那些局部灭活往往比较有效的肿瘤。最典型的就是鼻咽癌（鳞癌），几乎都是在放疗后治愈。其次是宫颈癌（鳞癌），化疗联合放疗也往往能够达到完全应答，很多也不会复发。那么在这样的病例中是因为免疫在放疗后能够生存？还是由于肿瘤的生物学特性很难在远端建立转移灶呢？从很多研究早就知道，大多数鼻咽癌在发现的时候都有淋巴结或者远端转移。我看到的报道说，超过一半的鼻咽癌患者其实是有明显骨转的。可是通过一个局部放疗居然就能治愈这个全身疾病，可见有多神奇。但是鼻咽癌放疗的标准治疗这么多年了，治愈的也很多，有谁问过为什么吗？我注意到个别情况下，还是有不能治愈，几年后又出现了转移灶的病例。其规律与很多实体瘤术后转移一样，都是在1-3年后才会发生。如果认为鼻咽癌扩散出去的癌细胞不能在远端自发建立，那怎么解释这些转移灶呢？而如果可以建立，又怎么解释这个数年的滞后呢？如果我们认为鼻咽癌是由于病毒感染引发（EBV病毒），免疫原性较强，通过放疗可以有效激活一个抗肿瘤（抗病毒）免疫，所以这个肿瘤的高治愈率就不难理解了。具有高转移率的鼻咽癌，之所以大多数能够被治愈，很可能的原因是，大剂量局部放疗后，被激活的抗肿瘤免疫得以保存并形成记忆。否则，就会像小细胞肺癌那样，在放疗后反而失去激活的免疫，导致将来的转移灶失控。 宫颈癌不像鼻咽癌那样可以靠放疗直接治愈，但是也能收到良好效果（1-3年无疾病进展）。而宫颈癌也往往是一个与HPV病毒感染相关的鳞癌。但是宫颈癌的放疗与鼻咽癌不同，历史上先是外部放射，后来进化到外部普放整个盆腔，后装放疗原发灶（内放射）的联合放疗。这个联合放疗整体治愈率不算低（50%以上）。特别是II期病例能够达到70%，说明是有效的。那么这个放疗里面有没有免疫激活？最直接的办法是看一下病灶。但是这个很少有人想到去做：又不是手术，哪里来的肿瘤标本呢？最理想的做法是每个病人在放疗前做一次活检，看看有没有共存免疫，然后放疗，放疗后再取活检看看是不是免疫增加了？这个没人做过（至少我查不到）。有其他研究只取了放疗之前或者之后的活检，因为前后活检不是来自同一个病人，所以没办法做对比。不过这些研究的目的不是要对比放疗激活免疫与否，而是要看放疗后的预后与病灶内免疫状态的相关性。 这个所谓的免疫状态，可以用T细胞多寡来代表。从这些数据，我希望看到的是：放疗之前的共存免疫（肿瘤内的T细胞）是不是会在放疗中丧失。如果是，那么放疗前的共存免疫就与放疗的预后没有关联；而如果没有丧失，那么放疗前的共存免疫一定会与放疗的预后相关。说白了，就是要看放疗会不会摧毁共存免疫。我看到的数据表明不会，就是说如果一个宫颈癌病人有共存免疫，那么常规的宫颈癌放疗之后，这个病人的预后就会好一些。从放疗之后的病灶穿刺来看，我得到的证据显示，放疗后原发灶消失之前的穿刺的确显示有免疫T细胞，而且这个T细胞的多寡也与预后直接关联。这就说明，起码常规的宫颈癌放疗方案（45Grey盆腔范围加后装20-25Grey）不会摧毁免疫。那么会不会影响免疫激活，或者伤及一部分免疫还不得而知（除非做同一个病人放疗前后穿刺对比，我还在寻找这个机会）。 有些间接证据表明，如果放疗不当，还是会影响免疫的激活，或者伤害已有的免疫的。比如说，一直都有报道说，剂量不变的情况下，宫颈癌放疗时间拖得越长，预后越差。如果提升剂量这个结果就更明显，尤其是对III期病人。所谓的计量不变拖长时间一半，不是指改变单次剂量，增加分割，主要还是指放疗过程中的“休息”，比如节假日医生要休息，比如机器坏了不得不休息。最常见的是腹腔外照射之后转为后装内照射之间的间隔时间拖长。大多数情况下可能是一周，有时候甚至拖了一个月。主流的解释是，因为受到放疗刺激，病灶肿瘤会发生报复性反弹，表现为复制时间（doubling time）缩短。这个解释不能回答为什么提高后装照射剂量，反而更加明显地伤害预后。如果是因为肿瘤有时间不断修复，那么增加外照射和后装的剂量都会抵消这个影响，但实际上提高哪个剂量都是有害的，预后更差，尤其是提高后装剂量。后装方案是外射线普照盆腔后，直接对着宫颈癌原发灶的短期（以分钟记）大剂量（6-10Grey）放疗。每周一次，连续2-4次。为什么提高这个放疗剂量会伤害整体预后呢？单从主流的解释也无法说明。而如果从放疗不当杀死了免疫的角度就可以解释清楚。 根据探论，放疗如果杀死了肿瘤也是可以激活免疫的。还是根据探论，共存免疫在抗原消失之后可以形成记忆。这个记忆是术后长期预防转移灶建立的真正因素。而形成这个记忆需要抗原消失。在宫颈癌的标准放疗当中，可能盆腔的45Grey能够杀死一部分原发灶肿瘤和盆腔转移灶，释放抗原，激活预存免疫。后来的后装内放射很可能起到了完全灭活原发灶，清除抗原的作用（相当于手术）。但是也不排除这个后装放疗会杀死进入原发灶里攻击肿瘤的免疫细胞。只是因为这个照射的手段是短期（十几分钟），对免疫的伤害比起长期不断地在原发灶照射（外放）要低。另外最重要的一个原因是，如果这个脉冲内放射的时机是在免疫全面激活并进入原发灶之前，就可能做到既杀死了原发灶肿瘤，有效地释放了抗原，又躲过了对免疫的伤害。而如果这个时间推迟到外放疗结束之后免疫已经放大，并开始全面进攻原发灶肿瘤的时间段，那么这个时候越大剂量的内放射，就会对免疫产生越大的抑制。 这就可以解释为什么在增加内外放疗间隔时间的情况下，总体上是有害的，而且是内放射剂量愈大越有害。以此推论，有些宫颈癌病例其实可能并不需要外放射这个阶段，只有确定有腹腔转移灶的病例才需要（III期），因为这些病灶单靠原发灶放疗达不到让抗原消失的目的。而如果没有腹腔转移灶，只有原发灶就可以只做后装放疗，效率应该更高。当然后装需要避免的就是不能激活了免疫后再杀死免疫，要有一个时机的把握。一个可能性是前松后紧，在剂量到达杀伤肿瘤和完全灭活之间尽量不停，争取在免疫全面激活之前完成放疗。我期待着看到这些从免疫的角度设计的放疗变成现实。 其它还有一些局部杀伤手段，其实都是可以通过杀死肿瘤释放抗原激活一个共存免疫的。比如介入化疗，射频消融，冷冻，超声聚焦，无水酒精等。最经典的例子是肝癌的治疗。原发肝癌一般是局部肿瘤，很少有肝外病灶，所以在肿瘤减负治疗上也是局部手段使用的更多。目前来说，像射频这种局部杀伤手段治疗原发小肝癌的临床治愈率，已经与手术基本一致。对于原发大肝癌，术前介入或者射频有效的情况下再手术，也证明比单独手术预后要好。肝癌的复发转移，特别是肝外转移很少在原发灶存在的情况下发生，但却会在术后没有了原发灶时发生。这说明肝癌是可以转移到肝外生长的。有人非要认为这是因为原发灶存在的时间不够长，其实不是。有这种病例，发现原发肝癌后由于某种原因没有积极治疗（手术），过了1-2年病灶大了再回医院治疗，一样不会有转移灶。但是有的病例原发灶不大就手术了，术后不久肝外转移了。探论的解释是，原发肝癌的免疫原性一般比较高，只是因为藏在肝脏这个免疫豁免器官当中，免疫应答和识别都比肝外要差。如果这个相同病灶是在肝外，估计都可能直接自愈了。因为这个原因，所以肝癌的肝外免疫都比较强，只要这个免疫还在就不会出现转移灶。而这个免疫在与不在取决于抗原维持：只要肝内的原发灶还在，还有抗原流出肝脏到肝外（包括癌细胞扩散），肝外免疫就会存在，就不会出现转移灶。这分析基本上符合肝癌的临床观察。 但是如果手术切除了原发灶，抗原供应中断，肝外免疫就可能面临抉择：要么衰竭，要么形成记忆。从大肝癌的手术预后来看，能形成记忆的情况不多。说明术后可能还有残余抗原存在，免疫无法形成记忆。最大的可能性其实是在肝内。因为原来就有很大的肿瘤负担，不可能没有肝内转移灶。如果术后肝内转移不断，即便是有免疫控制，也可能打乱免疫记忆的形成，甚至可能因抗原总量的剧降而导致了免疫应答水平的下降，以至于连肝外的转移灶（常见肺转移）都出来了。这个看来还是不完全手术的困扰。而解决这个困扰的最好办法是肝移植：一个新的完全没有肿瘤的肝脏。从整体上看，这就相当于一个完全手术。就可能帮助肝外免疫形成记忆。这其实就是肝移植为什么能治愈原发肝癌的根本原因。但是数年前就发现肝移植也是有条件的，很多情况下，移植后的肝脏也会出现肿瘤复发。那么一个新的没有肿瘤的肝脏怎么会再次出现原来的肝癌呢？显然是来自肝外啊。正说明有从原发灶转移到肝外的癌细胞不断地回流到肝内。这种病例还多多少少证明了，没有所谓彻底手术。癌症是一个全身性的疾病。 最早的临床观察发现，肝移植的预后与肿瘤的分布和负担是相关的：越大的肿瘤，移植后复发的几率越高。根据临床经验，就有了最早的米兰（意大利）指南，既肝癌做肝移植的条件是：肿瘤负担单发不超过5公分，或者多发不超过3个，最大的不超过3公分。根据这个指南所做的移植，大多数情况下有可能长期不复发。但是符合这个标准的病人毕竟只有少数。当一些减负治疗，比如介入或者射频被证明能够长期稳定病灶，就有了其他尝试性的努力，对经过这些治疗后病灶稳定的病例进行移植。其结果表明：这些病例，虽然之前病灶肿瘤负担超过米兰标准，不符合移植的条件，但只要在减负治疗后肿瘤负担能够稳定在米兰标准内，移植后是可以获得同样有效生存的。这样就扩大了可以接受肝移植的病例范围，使得以前很多本来没有机会的病人获得临床治愈的可能。 由此就又有了后来的UCSF（旧金山医学院）指南。这个指南把米兰标准原来的肿瘤负担大小提高到了单发肿瘤最大6.5公分，多发还是不超过3个，最大的不超过4.5公分。那么，UCSF标准可以做以前米兰指南认为不可以做的移植，道理何在？难道是米兰标准错了？这不可能啊，因为米兰标准是实践中观察到的规律。米兰标准说了，大于某个肿瘤负担移植后预后难保，而UCSF却明确打破了这个界限。原因是在两个指南背后的差别：UCSF指南的前提是，肿瘤负担虽然可以比米兰标准高一些，但是这个高标准是在减负治疗后，肿瘤减负能够稳定见效的情况下，才能接受的界限提高。不做任何减负的前提下UCSF标准与米兰标准没有不同。难道是减负起到了什么作用？那么把原来10公分的肿瘤切去一半减负，是不是就可以移植了？当然不是。所以这个减负不是简单的减负。那是什么？ UCSF指南说，如果使用了介入，射频这些减负手段后，肿瘤负担能够保持在减负后的效果，仍然低于UCSF指南的临界肿瘤负担大小和分布，就可以做移植，预后就不会差。这是事实。而对这个事实，我没有看到UCSF指南的作者们给出直接的解释。而我用探论来分析，则简单明了：局部减负治疗都会杀死肿瘤释放抗原，与放化疗是一样的。在有共存免疫的情况下，这个抗原的大批和集中释放就可能激活共存免疫。激活的免疫参与应答，把肿瘤代谢抑制了，从而使得缩小的肿瘤不能反弹。这就是UCSF要看到的临床效果：肿瘤减负稳定。而这恰恰也是探论所强调的，一个判断免疫是否参与抗肿瘤治疗应答的标准。在有免疫提升的情况下，肝移植（相当于完全的手术）就会留下一个更强的术后免疫，会提供更好地保护。所以总体上来看，虽然超标的肿瘤负担产生了更多的肝外扩散，但是它也孕育了更高的共存免疫，并在减负治疗后得到进一步提升。这个更强的术后免疫去对付一个更多的术前扩散并不会处于下风。所以，在临床上我们就看到，超过米兰移植标准的病例移植后也能获得良好预后的现象了。其实透过现象看到本质，理解了临床疗效好的根本原因，就不需要那么机械地执行米兰或者UCSF标准，而是回到探论的共存免疫上来：一个肝癌病例，如果有共存免疫，就尽量提高后根据免疫强弱决定是否做肝移植；没有共存免疫，不管肿瘤负担大小，统统不能移植。 说到这里，可以提一下我们中国的杭州（浙大）标准。这个标准甚至超过了UCSF标准，但是有一项额外参考：肿标。根据杭州标准，肿瘤负担只要不超过8公分，总数不多于3个就可以做肝移植。这点与UCSF标准类似。但是杭州标准认为，肿瘤负担可以超过8公分的前提，是肿标不活跃，AFP敏感但是不超过400，还有肿瘤分化上属于中高分化级别。很多评论认为这是结合了肿瘤的生物学特性，但是我看到的还有一个免疫应答状态的反映：在很多病例中，肿标不代表肿瘤负担，但是代表肿瘤复制活跃程度（这是很常见的），这个AFP虽然敏感，但是会在治疗后稳定下降的行为，背后反应的是免疫应答，而且往往是Th1抑制肿瘤代谢的应答。如果是我，杭州标准就不是机械地定在AFP的某个值，而是看它的走势。一个上万的AFP在治疗后能够在2个月内稳定下跌到哪怕是2000，我也认为是个可以移植的病例。而一个AFP本来是1000，治疗后先下降到200，然后在一个月后又缓慢升高到400的病例一定不适合移植。当然，我毫不怀疑肿瘤生物学本身带来的机会，只不过这些都是尽人皆知的，我就不用再强调了。我只想说不要过多强调肿瘤的生物学特性。 因为正好说到肝移植，我就举个临床观察的例子再多说几句。近来发现，术后复发的肝癌再移植，优于原发肝癌同样肿瘤负担下的移植效果。这个从肿瘤生物学特性上说不通：根据肿瘤生物学特性，复发肿瘤中，应该是原发中最恶性的低分化克隆最先建立，而不是恶性偏低，复制缓慢的高分化克隆最先建立。在所有术后复发转移的多年观察中看到的，一般是分化程度下降的现象。回到术后复发病灶再做肝移植的观察，如果移植后的再次复发是来自术前的原发灶而非复发灶，那么复发灶是什么分化程度应该没有关系。而如果移植后的复发来自手术后移植前的复发灶，那么就应该是增加复发的几率，因为扩散来自一个更加低分化的细胞群体。就是说单从肿瘤生物学特性上是解释不通的。然而探论的观察和解释就可以说通：从大多数有共存免疫但是较弱的病例，我们可以看到一个规律：就是肿瘤中期（1年左右）复发后，可以看到比原发肿瘤位置更强的共存免疫。这个一般可以通过二次穿刺或者手术组织的免疫应答状态看出来。这个是事实，怎么解释目前还不成熟。从道理上我的理解是有点像免疫上台阶：原发灶需要的是免疫最初的识别，也叫启动（priming），难度较大。而复发灶如果仅仅是因为之前的共存免疫衰竭了，再次招致免疫识别就是免疫记忆恢复，这个相对要容易很多，也不需要创造多大的炎症环境。如果肝癌术后复发的病灶也符合这个规律，就可以解释为什么复发病灶后做移植的预后反而好于原发病灶了，还是免疫强弱决定的。 |
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