探论癌症临床管理研究所

第三篇:共存免疫

2020-3-8 17:30| 发布者: 探论| 查看: 568| 评论: 0

摘要: Dunphy医生要找的答案就是探论里面最重要的一个论点:共存免疫。因为这个是决定一个病例骨子里好还是不好的两个最根本因素之一(另一个因素在肿瘤本身),也是探论常说的“命”。从定义上来说,这是一个发生在癌症患 ...
       Dunphy医生要找的答案就是探论里面最重要的一个论点:共存免疫。因为这个是决定一个病例骨子里好还是不好的两个最根本因素之一(另一个因素在肿瘤本身),也是探论常说的“命”。从定义上来说,这是一个发生在癌症患者体内的针对肿瘤的过继免疫应答。这个免疫应答本质上是由肿瘤诱发的,特异针对肿瘤的(抗肿瘤),在多数患者体内都会发生。但是发生的时间,地点以及强度和持续的时间是由患者的肿瘤抗原性与患者的免疫组成之间的内在关系决定的。因为每一个患者体内肿瘤的组成不同,患者之间的免疫组成也不同,就导致了这个共存免疫是个性化的结果。不但是患者之间这个共存免疫可能不一样,就连同一个个体的不同肿瘤之间也一定会不一样。举个例子,都是肺癌,有可能A患者体内的抗肿瘤应答很早就建立了,甚至能够控制肿瘤的进展,控制转移灶不出现,参与对治疗的应答,术后保护不发生复发转移。而B患者体内的抗肿瘤共存免疫建立较晚,原发灶扩散出去的转移灶都长起来之后才建立,但是还是能够参与各种治疗的应答,在手术切除了肿瘤之后继续提供保护。而C患者体内的共存免疫则迟迟不能建立,直到各种治疗都已经开始了还没建立,后来也没有机会再建立。这个患者体内的各种转移不断发生,按下葫芦起了瓢,对各种治疗应答都不好,最后是发生恶液质和死亡。我们不能因此说A患者的治疗最好而C患者的治疗不好,因为两个患者都是肺癌,都接受了同样的化疗,只是A患者对治疗的应答远好于C患者。那是因为A患者的共存免疫强于C患者。但是不能因此说A患者体质比C患者强。就拿C患者来说,可能之前他体内还有个肿瘤自愈了,也是他体内的免疫很早就看到这个肿瘤并消灭了。同样是在C患者体内,不同的两个肿瘤肯定就会得到不同的免疫识别。探论说这个共存免疫在很大意义上就是“命”,说的就是这个不确定性和确定性。不确定性说的是患者之间的不可比,而确定性是因为在每一个肿瘤发生之后,这个肿瘤与其宿主免疫之间的那个内在的强弱关系,是遗传上决定了的,是不可能改变的。
       探论说的命是有实质支持的:实质就是一个抗原特异的T细胞介导的免疫应答。什么是免疫应答?你感冒了然后好了,这就是一个免疫应答。你打了疫苗就不感冒了,这也是一个免疫应答。我们人类和动物能够在上千万年的进化中走到今天,靠的也是这样类似的免疫应答。说白了就是保护我们的身体不受有害微生物的伤害。因为病原体有成千上万,我们的机体防御系统也就只好准备了成千上万的应对措施。这个是通过一对一地识别病原体上某些个有特点的“抗原”来完成的。
       大多数情况下,所谓抗原就是两类物质:1)能被抗体“包裹”的任何大分子物质;2)能被T细胞受体识别的蛋白质中的某一段片段。这第一种识别大家都可以理解:抗体是多变的蛋白质分子,其中的一部分组成一个个不同的“手”,手型固定,任何可以进入这个手型的物质就是抗原,而抗原和抗体的“结合”就是外源物质被免疫“抓住”了。比如说乙肝疫苗就是能够导致体内生成可以抓住乙肝病毒表面糖蛋白的抗体。当病毒进入血液被抗体看见就会被“抓住”。一旦抓住,不但这个病毒的进一步复制受到干扰,这个抓住了病毒的抗体也会通过一系列免疫程序启动一个大规模快速的自身复制来捕捉更多的乙肝病毒颗粒。这就是免疫应答的一个类型,称之为体液应答或者抗体应答。参与这个应答的免疫细胞不是单一的,而是有各种各样,其中包括最核心的两类:指挥的和打仗的。指挥的是T细胞,是管总体调节的。打仗的是产生抗体的浆细胞,只管低头拉车,不管抬头看路。参与这个体液应答的T细胞大多数是一类称为Th2型的T细胞。特点是表面抗原CD4阳性,分泌一些与抗体生成有关的免疫因子(白介素2和4)。功能就是指挥免疫应答走向一个以组胺分泌,抗体生成为主的防御布局。到目前为止的研究都证明这一类的防御针对肿瘤效果不好。
       另外一类抗原是病原体内蛋白质的片段,但是这些片段本身免疫看不见,需要通过抗原呈递复合结构(HLA或者MHC分子)的特殊结构来呈递给T细胞。T细胞通过自身特异的T细胞受体来“识别”这些托在抗原呈递复合结构里面的蛋白质片段(抗原),就像是钻石总是要放在托儿里面一样。这些呈递抗原的结构(托儿)是形态各异的,一个形态一般只能适合有相同形态的蛋白质片段装进去,其他的由于三维结构不同不会镶嵌进去呈递给T细胞。但是这些其他的蛋白质片段又会找到其他适合的抗原呈递结构装进去,所谓各进各的屋。每个正常人体内大约都有十几到几十种不同的抗原呈递结构(HLA一类的A,B,C和二类的DR,DQ,和DP),这些结构可以担当起呈递成千上万种不同的抗原的重任。而不同的个体之间这些抗原呈递结构的组成又是多变的。就像是同一个小区的房子,表面上看着像,实际上没一个里面是一样的。理论上计算,没有一个人(包括双胞胎)的抗原呈递结构是一模一样的。相对于这样的千变万化,识别这些抗原的T细胞也是千变万化的。理论计算的不同T细胞受体可以是几十万上百万。就是说只要能装进抗原呈递结构,总有一款T细胞理论上是存在并可以识别一个抗原的。但是由于人体自身就有很多这样的抗原装进抗原呈递结构了,导致了很多识别这样抗原的T细胞因为不需要自身攻击都不再存在,只留下了一些看不见自身抗原的T细胞等着识别外面来的抗原。在很大程度上,这个保护就不是严丝合缝,完美无缺的,甚至可以说是千疮百孔的。正是这样的多变和个体化的不一致,导致了人类能够在复杂多变的大环境下生存下来而不是被一种免疫无法识别的微生物灭绝。因为个体化的差别,一个致命的微生物可能可以躲过一些人的抗原呈递和识别,却不可能躲过所有人的多变的抗原呈递和识别。这样才能保存物种的生存和进化。同样是这个道理,一个在A患者体内是抗原的肿瘤特异蛋白质,到了B患者体内可能就不是抗原了。如果A患者的这类抗原数量多,抗原特征明显,识别这类抗原的免疫应答就会很高,这难道不是命吗?
      那肿瘤的抗原是什么?哪里来的呢?所谓抗原,就是免疫没有见过的蛋白质片段。肿瘤是自身细胞,其中会有自身免疫没有见过的蛋白质片段吗?这个可以有。理论上,肿瘤细胞表达的各种蛋白质有两类可能会成为抗原:1)突变的蛋白质片段。只要这个突变不是天生的,免疫就可能没有见过。2)出生后没有表达过的。有些蛋白质只在胚胎期表达,在正常细胞中不再表达,这样出生后才形成的抗原免疫系统就看不见,之后肿瘤里又开始表达这些蛋白质,就成了抗原的基础。虽然理论上如此,但是1991年发现的第一个人的癌细胞抗原其实都不是这两种,而是一类只在外周某些特殊细胞(黑色素瘤细胞)中表达的蛋白质。从那之后,更多的癌细胞抗原被发现了。各种类型都有,也包括上面说的那两种。到了今天,已经没有人再说什么人类的癌症因为没有特殊抗原不会被免疫系统识别(就是这个滥调唱了几十年,客观上害死了很多人)。不过这个余毒并没有肃清,很多医生骨子里根本不信天下有什么抗肿瘤的免疫存在:在哪里?我怎么没看见?我想这就是探论指导下的治疗为什么难以落实的最根本原因:这个基本观念不改,他怎么听得进去剩下的那些道理呢?连共存免疫他都认为不存在的情况下,你跟医生商量怎么激活?对牛弹琴都比这个容易啊。
      其实,只要持一个开放的心态,证据并不难看到。上个世纪的60年代起就有人在动物肿瘤模型中观察到,把一个荷瘤鼠身上的肿瘤切除后,居然不可能再把同样的肿瘤接种到术后的小鼠身上,进而证明这个现象是免疫导致的。因为术前解除T细胞免疫的手段可以防止这个现象发生。还有人进一步看到,甚至在荷瘤鼠身上不进行手术的某个时段,远端再次接种同一个肿瘤就会受到排斥,而接种一个无关的肿瘤就不会。这说明这个免疫排斥是抗原特异的。这就有了“共存免疫”的说法:与肿瘤同时存在的抗肿瘤的免疫应答。根据这个观察的第一个直接联系,就是术后的复发和转移是不是也是通过免疫控制的?可惜动物模型在这上面有很大的局限,因为很少有一个跟人类相似的,可以术后复发转移的肿瘤模型。大多数模型都不转移,或者说在试验期(数月)内看不到转移。其实当时如果有这么一个模型也没用,还是不可能证实。因为只要出现自发的转移就说明没有共存免疫,没有共存免疫还谈什么术后保护呢?而这恰恰就是今天那些NIH的基金审查专家组的顶级专家们屡次建议我去做的(这些可都是美国肿瘤免疫领域里的大牛了)。就像是我们不会去用四期病人强行手术来证明术后有免疫保护一样,我也不会用一个没有共存免疫的肿瘤模型来研究术后的抗肿瘤排斥,但是可以用这样一个模型来对照一个有共存免疫的模型,以便得出术后之所以有保护,跟术前有没有共存免疫直接相关(越强越好)。虽然不能故意去做,但是历史上还真的有人做过四期肺癌的强行手术,出发点是好的:把原发和转移病灶同时切除为什么不可以呢?结果呢?当然不可能像二期那样把原发灶切了就可以平安无事了。但是今天带着探论的眼光再来仔细看就有意思了,还真的可以支持共存免疫决定一切的道理。举个香港四期手术的例子:脑转移与肺原发都切除。这类在临床上定义是四期,但是读过探论的都知道什么叫假四期。就是共存免疫启动有点晚,导致了转移灶已经建立。但是共存免疫建立之后就不会再有新的转移灶了,其他之前的转移灶不好说什么结局:如果都灭活了就成了早期了;哪怕只剩下一个也是主流的四期,探论叫假四期。肺癌容易脑转,骨转,只要有其中一个在,确诊时就会被指南定义为四期。但是从免疫的角度来看,一个单独的原发灶没有共存免疫也是四期,而一个原发灶带一个远端转移只要是有共存免疫在,就应该是一期或者二期。结果是主流的分期只以位置和多少论,一期中藏着四期,四期中藏着一期,死马可以当成活马医(本来就不是死马!)。用探论分析就没有这个问题,一期就是一期,四期就是四期,不存在死马当活马治。回来说香港这个临床观察。17个病人,都是肺原发带着单独一个脑转,手术上都可以切除,但切除之后的命运天差地别。为什么?从主流分期看是难以判断预后,也无法解释患者之间产生的巨大预后分歧。有的病人肺部是一期(T1N0),单独脑转。都切了很快就爆发其他脑转,不到4个月就死了。不做手术都不可能死这么快(由此可见,四期肺癌指南不让做手术是对的)。同样的肺部T1N0病人,也是单独脑转,做了一模一样的手术,人家活了5年还没事呢。你说这是什么命?这样的观察主流看见也不是一例两例了,也不是一天两天了,可是至今没有解释。探论来看就一点都不奇怪了:你把一个(按免疫状态分期)四期的当一期做,手术怎么可能治愈?而那个一期(按免疫状态分期)的当然可以手术,就这么简单。这类的报道其实还提供了一个线索:只要是肺部除原发外,还有肺门或者纵隔淋巴结转移的病例,做这种全切手术后预后就不好。拿共存免疫来解释:有淋巴结转移,并且在建立了共存免疫之后不能灭活,预示这个病例共存免疫不强,贸然手术就不敢保证术后的保护。
       那么下面就是大家最关心的问题了:有多少癌症病人体内有共存免疫呢?我家这个病例有还是没有共存免疫呢?首先我已经说过了,共存免疫测不了。不是不存在,是测不了。测不了不代表不存在,可以通过其他办法推测。这就是西医和中医的差别了:西医是形而下学,只认看得见摸得着的东西;而中医推崇形而上学,讲究由可见推及不可见。在这个共存免疫的判断上,中医高于西医。有几个线索可以帮助我们推测共存免疫的有无:1)共存免疫对原发灶和转移灶有控制,所以如果发现的时候只有原发灶,没有转移灶,或者只有单一转移灶就符合有免疫控制。2)因为免疫识别需要有个炎症过程,而过继免疫会下调症状,所以有症状然后自发恢复的情况符合有共存免疫建立的判断。3)共存免疫可以抑制肿瘤代谢,所以如果看到PET-CT上肿瘤代谢不活跃就符合这个推测。当然有时候肿瘤代谢是否活跃不完全是免疫控制决定的,也有肿瘤的生物学特性影响。但是如果反过来,看到原发灶转移灶都处于高代谢就可以至少排除有共存免疫控制的可能。4)病理穿刺或者手术原发灶的肿瘤中是不是有很多T细胞,这些T细胞是不是跟肿瘤细胞代谢之间有一个明显地拮抗关系?这个是判断共存免疫的直接手段。可惜这个手段需要手术,所以不是那么方便。但是这个判断的可靠性,特别是在两个极端的情况下可以很可靠。5)对治疗的应答是不是能持续发生也是间接判断的办法。道理是:有共存免疫的情况下,放化疗可能激活这个免疫,表现在肿瘤应答上就是应答好,时间长。比如说化疗停止后指标持续下降,肿瘤持续缩小。6)局部治疗的远端效应。比如说放疗一个骨转移导致对其他转移灶和原发灶的控制。这个只有免疫这种全身性的应答才可能做到。7)对解除免疫抑制的手段有应答。比如说PD-1抗体治疗后有明显应答。因为这个治疗的前提是必须要共存免疫的存在并且受到了抑制,否则为什么解除免疫抑制的治疗会有效?8)在不做减负治疗的情况下,病灶进展明显改变,由快到慢到稳定。这个经常有可能发生在复发转移出现后。本来复发就是因为免疫衰竭了才会发生,但是随着病灶的进展,衰竭的共存免疫还有可能再次随病灶增长。探论病例中会听到所谓养肿瘤,其实就是在等衰竭的免疫能够再次恢复。共存免疫的一个特点就是“共存”,就是跟肿瘤一起长大。原则上,肿瘤负担增加,抗肿瘤的共存免疫强度也会增加,但一般不会增加到能够消灭肿瘤的强度。消灭肿瘤需要颠覆性事件来改变肿瘤与免疫之间的平衡,比如说手术,比如说放化疗。下一篇再聊这个话题。这里还是回到判断共存免疫的难题上。从上面这些分列出来的条件,大多数现像单独都不足以证明有共存免疫,但是综合起来应该是可以有八九不离十的把握。举个比较难以判断的肺癌例子,单凭症状很可能是两个极端:要么共存免疫极好,没有任何局部炎症和肺部的症状;要么根本就没有局部炎症,也没有过继免疫建立。就拿上面我讲过的那个香港的临床观察来看。两个病例看上去很相似,都是不大的原发灶。一个应该是没有共存免疫,一个是超好的共存免疫。单独用转移灶多寡,原发灶大小就无法判断。甚至加上症状都很难判断。这两例很有可能(没有单独描述)都是因为脑部症状发现的。这样就需要看其他的迹象因素,比如说肿瘤代谢,病灶稳定与否(是不是有很长时间的症状史?),以及脑转切除后的病理染色(T细胞浸润和对肿瘤拮抗关系)。这些个例情况报道里面一般不会讨论,我也就不得而知了。然而有些情况相对就容易判断。还是上面那个临床观察,十七个病人当中有六个除了肺部原发和单一脑转,还有近端淋巴结转移。这6个按照上面我列出来的判断标准,共存免疫水平可能就不如只有单一原发没有淋巴结转移的病例。实际上也是如此,这六个病人无一例外都在术后不久(1年内)复发转移了。但从这个临床观察就能看到,虽然共存免疫的概念合理,总体分析证据充足,到了具体病例就要下一番功夫来综合判断了。这不是说我们愿意这么来分析,而是因为目前没有直接的共存免疫测试手段,不得不如此分析。在有效测试最终面世之前,我们只能通过由可见推不可见的中医方法来落实病例的判定。这也是我在探论中多次强调的方法论。
       我总是拿张锡纯说过的例子来比喻:火车能跑起来除了轮子还有动能。在那个早期无法对动能进行准确测试的年代难道就否认它的存在吗?张锡纯把车轮这些具体的部件比作西医的范畴,把动能比作中医的范畴,从而得出由可见推及不可见的形而上学思维方式。其实历史上总是先有猜测(假说)才会有证实,就是说形而上学一般是先于唯物主义方法论的。连唯物主义后来都有了辩证唯物主义。主流西医什么时候能够放下身段,承认一些推测而来的存在呢(我后面还要讲到一个推测成真但是主流闭口不提的例子)?这番话说给我们的肿瘤医生听,是想劝他们持一个开放的心态(open mind)来看待每一个病人,病人和病人真的是不一样的。背后有看不见摸不着但是又肯定存在的一支无形的手,在左右着你们施加的治疗。这番话说给患者听,是想告诉你们每个病例都是不一样的。不是说一个病例里有效的治疗对其他病例也有效,更不是说都是主流定义的四期预后就都那么不好。探论追求的是认清后面那个共存免疫的状态,避免采取打击、消耗、忽视甚至抑制这个免疫的治疗措施;而是采用培养,提升,保护和利用这个免疫的治疗措施。每一个病例都有其最大生存,而这个最大生存是因为不同的共存免疫、因为不同的肿瘤之间内在的限制和条件所决定的。探论是鼓励在每一个病历上去发现并靠近这个极限。
     说到癌症患者身上的共存免疫就不能不提我的老师Rosenberg教授的贡献和局限。我在博士毕业前夕开始寻找事业方向的时候接触到Rosenberg教授的研究。他那个时候已经名声大噪,上过美国很多主流媒体专题报道,有美国国立卫生院三驾马车领军人物的声誉。Rosenberg教授是我的良师,也是我看到过的极少数肚子里有一团火想治好癌症的学者和医生。他不在乎名利,不在乎清规戒律,甚至不在乎只身拼杀。只要能前进,前进,前进。我去面试的时候他问我打算做什么研究?我回答:不管什么,只要能治好癌症。大概就是这句话吧,我成了他的博士后学生。他做的就是把病人肿瘤里面看到的T细胞拿出来,在体外扩增后回输到病人体内去攻击肿瘤。这个叫做TIL的治疗手段在当时是代表了最高的研究水平,不是因为这个技术和原理有多复杂,而是因为居然有效!至少数十人是被这个治疗救活的。这个是硬道理,至今如此,永远如此。所以Rosenberg教授很有名。但是Rosenberg教授从来没有去探讨过,那些他拿出来的T细胞为什么会在肿瘤聚集(因为攻击肿瘤)?都起了什么作用?他自然而然地认为这些聚集在肿瘤部位的T细胞是肿瘤特异的,是在攻击肿瘤,但是不能消灭肿瘤,所以需要在体外帮助它们扩大数量后,再送回到体内攻击肿瘤就可以在数量上占优势了。这就是视角的问题了:如果他能想想这些与肿瘤相伴的T细胞所代表的那个共存免疫的可能作用,他就会看到所有我这里描绘的那些现象和机理,而且是早我20年。但是Rosenberg教授只往前看,不往后看。在他的眼中,这个共存免疫没有能够战胜肿瘤,这个就是不足,怎么能够放大这个免疫就是出路。很多历史上的肿瘤免疫学者都是在这一点上“贪心不足”,他们不看这个共存免疫在肿瘤的发生发展治疗中所做的贡献,只看它的不足和如何人为干预,强势改变。但是至今收效甚微,不能大面积推广。我认为是因为对这个共存免疫的本质和个体化认识不足的原因。放到历史的长河当中,抛开那些过眼云烟声名功利,Rosenberg教授最大的贡献并不是他因此出名的那些治疗方法和那些他救活的病人。在我看来,他如果换个问法,可能会因此找到探论的思路,改变指南。那样救的就不是几十个几百个病人了,就可能是成千上万。虽然他没有看到探论,但是他用临床疗效证实了共存免疫的存在。因为有这些TIL,谁敢说癌症患者体内没有共存免疫呢?只要承认有,剩下的就好办了:任何免疫应答都会循序已知的免疫规律,比如说见到抗原刺激会激活,比如说会攻击抗原,比如说会形成记忆······正因为有这些,才有了后面那些五彩缤纷,眼花缭乱的不同。
     其实同一个现象,观察的角度不同,得出的见解就会不同,走下去的方向也会不同。比如说热门的“免疫治疗”。我打上引号是因为在探论的字典里没有专门的,区别于其他治疗的所谓免疫治疗这个概念,因为之前的传统治疗本质上都是免疫治疗,这一点下一篇会谈到。这里要说的是针对那些当今热门的所谓“免疫治疗”,探论看重的是这些治疗再次证实了共存免疫的存在,而非这些治疗本身的疗效。比如说当今最热门的免疫检查点疗法,探论不会过多关注PD-1是不是在这个肿瘤或者那个肿瘤有效,而是在乎这个有效背后所反映的共存免疫状态。根据这个免疫检查点疗法的机理,当一个解除免疫抑制的抗体可以启动一个抗肿瘤免疫应答的时候,探论问的是:这个被抑制的免疫最初是怎么起来的,之前在什么地方?都做了什么?就PD-1来说,很多多次治疗后的癌症病人对其他治疗已经不再应答,使用PD-1之后再次出现抗肿瘤的应答。这个背后说明这些病人体内有一个被抑制了的抗肿瘤免疫被Pd-1抗体释放了。这个免疫是怎么被抑制的呢?应该是被肿瘤表达PD-L1通过接触T细胞上的PD-1抑制的。这PD-1/PD-L1 通路在多年的基础免疫研究中有所描述,是一个主管免疫耐受(刹车)的通道。很多自身抗原就是通过这个通道来防止自身免疫攻击的。就这一点来看,肿瘤也可能因为是自身细胞,继承了进化上的PD-L1这个防止自身免疫攻击的通路。肿瘤细胞多是在看到伽玛干扰素的时候会表达PD-L1,而伽玛干扰素是Th1细胞免疫的基本因子,就是说如果看到一个肿瘤有与之共存的T细胞,同时高度表达PD-L1,且对其他常规治疗(比如说化疗)不应答,那么这个观察是不是告诉我这个病人体内之前有一个相当不错的Th1型的抗肿瘤共存免疫呢?这个免疫因为释放伽玛干扰素导致了肿瘤细胞开始表达PD-L1,而PD-L1转过来抑制表达PD-1的T细胞,告诉这些T细胞攻击的是自身细胞。所以当这个PD-1/PD-L1通路被阻断之后,攻击肿瘤的T细胞就看不见肿瘤表达PD-L1,就会对此攻击。这也就是PD-1抗体可以在很多已经不再应答的病人体内取得临床疗效的原因。那么归根结底,是不是这个应答要基于一个之前的共存免疫之上呢?如果是,这难道不是肿瘤病人体内有共存免疫的证据吗?因为不是所有的免疫攻击都是Th1型,也不是所有的肿瘤都能在看到伽玛干扰素之后表达PD-L1(还有其他若干免疫检查点通路呢) ,所以就目前临床上我们看到的PD-1抗体有效的群体来推算,真正有免疫共存的肿瘤病人的比例,至少要高出这个PD-1有效的比例。拿某些临床报道来推算,黑色素瘤病人高达60%对免疫检查点治疗有应答,说明至少60%的黑色素瘤病人体内有共存免疫吧?同样的推测可以看到其他肿瘤病人体内共存免疫的普遍性。你瞧,同样一个治疗观察,我看到的和关注的不是这个治疗如何创造奇迹,而是这个治疗揭示了多少之前看不到的但可以推测的免疫状态。就免疫检查点的原始机理来看,这个治疗不可能创造奇迹,因为它是基于共存免疫之上的,就是说离不开共存免疫这个底子。底子不好的情况下怎么创造奇迹?经过屡次治疗,很多时候共存免疫已经消耗得差不多了,这个时候即便是把剩下的都激活,能够拼得过已经在屡次治疗后慢慢增加的肿瘤负担吗?最终的结局其实可以猜到:是把最后的子弹打光。之后呢?肿瘤反弹之后呢?当然对于主流医院和医生,对于药厂没有之后了。奇迹已经完成:在肿瘤临床上,任何一个在其他药物都无效的情况下还能现实有效,并延长生存的治疗都是能够获批的要点,也是最好的,是挽狂澜于即倒。过去的化疗是如此,后来的靶向药是如此,现在的免疫检查点也是如此。同样,若干年下来,免疫检查点也会经历从极高的期盼到现实的回归这一过程。而真正需要做的是了解这个治疗的限制是什么?如果是共存免疫,就需要在开始治疗之前想清楚:怎么做能够最大限度地利用这个免疫,保护这个免疫。道理很简单:共存免疫这个是纲,纲举目张,剩下的就都是枝节了。
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