探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(12)

2020-3-9 17:51| 发布者: 探论| 查看: 1146| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 19)危险信号因子的作用。危险信号是一个在免疫学领域讨论免疫系统如何区分自身和外源抗原的机制中使用的概念。这个机制的核心内容是,抗原呈递细胞可以探测到某些来自外源病原体的分子,比如说细菌细胞壁的特殊物质 ...

19)危险信号因子的作用。危险信号是一个在免疫学领域讨论免疫系统如何区分自身和外源抗原的机制中使用的概念。这个机制的核心内容是,抗原呈递细胞可以探测到某些来自外源病原体的分子,比如说细菌细胞壁的特殊物质(脂多糖),然后分秘出某种可以修饰T细胞的免疫因子(也叫第三共刺激信号因子),比如说白介素12。这个修饰使得识别了外源抗原后被激活的T细胞会分化成为Th1型(分泌伽马干扰素),得到最大限度放大,不会受到一般性质的免疫下调调控,比如说Treg, 甚至免疫检查点(PD-L1)。

这个修饰就是保证一个激活的,针对外源抗原的免疫应答能够持续进行下去,在完成了抗原清扫后还可以形成有效的记忆。这个机制是长期进化形成的,它通过只有见到外源危险信号物质之后才会发出的危险信号因子这一灵活可控开关保证了清除外源威胁,又可以最大限度保护宿主。

这个机制针对应付外源的感染是高度有效的,但是自身的肿瘤因为缺少那些高度外源的物质,所以不能诱导出使得免疫持续应答下去的危险信号因子,因此针对肿瘤的免疫应答往往不能持续(能持续的例子都因为自愈了而不被看见)。自1892年美国Coley医生系统性使用细菌外源物质(Coley毒素)激活免疫进行癌症治疗以来,各种各样的细菌和病毒以及衍生物都被尝试过用来进行癌症治疗。这些尝试有时候展现了奇迹,但是这种奇迹难以重复,只是在长达一百多年来的实践中不断给我们信心与希望,直到今天还在不时地出现这类报道(包括2019年春节期间热炒的疟原虫疗法)。为什么这些依靠外源物质的治疗不能在大范围病例中持续有效呢?其背后的原因在于这种称之为危险信号因子的治疗需要一个前提条件:一个已经激活的抗肿瘤免疫应答。这种在不进行其他治疗的情况下就已经激活的抗肿瘤免疫是非常少见的,所以大面积单独给危险信号因子所能达到有效治疗的机遇并不大。这个可以解释之前多年的白介素12抗肿瘤临床试验并不成功的原因。探论基于笔者长期在白介素12抗肿瘤机理研究中的一些发现,提出了依靠其他常规治疗激活免疫,然后联合危险信号因子的思路。在动物实验中可与清楚地看到在化疗可以激活共存免疫的情况下加上白介素12可以使得化疗后激活的免疫进一步放大,达到治愈小鼠晚期肿瘤的效果。这些早期研究都有论文的发表,感兴趣的读者可以找来看看。这里有一个例子可以见证“奇迹”,用的是小鼠32天的晚期肿瘤。这种大小的肿瘤占小鼠体重的10%以上,相当于人体一个篮球大小的肿瘤负担。化疗联合白介素12可以在6周后治愈。

当然不止这一个肿瘤模型,还有其他数个,但本质上都是需要满足一个基本前提条件:那就是必须有免疫激活。在动物实验中靠的是化疗。探论解释临床上免疫应答即使在化疗后能够激活也往往不能持久的原因有两个:1)缺少持续的抗原释放。这个原因不是临床上特有的,动物实验也一样存在,所以不是决定性的。2)缺少危险信号因子的存在和修饰。探论的动物实验研究表明:如果激活的免疫被成功修饰成为抗感染类型的应答,不仅仅是这个应答的效率高,不耐受,而且在抗原消失后所形成的记忆会长久,保护复发和转移的能力会提高,也就是说可以转化成更好的治愈率(见第8节的术后免疫保护窗口模型和试验)。数年的实践之后,探论需要回答的问题是,在提供了危险信号因子的情况下能改变抗肿瘤应答的短暂和不彻底性吗?在免疫激活和修饰之后进行的手术收官能看到术后的长期保护吗?这两个问题的答案是混合的:首先,单独提供了危险信号因子不一定能够成功修饰免疫应答,但是在修饰成功的情况下的确会发生明显的不同。最有力的证据是危险信号因子修饰过的免疫应答可以突破免疫检查点抑制,就是说应答不会受PD-L1的干扰,而是可以持续的。在这种情况下实施的手术尽管是在一个之前已经明确的四期转移病例,也会长期保持在无复发状态(比如3年以上)。但是这个成功不会在每一次使用危险信号因子的情况下都出现,甚至大多数情况下不出现。探论至今还没有能够准确掌握危险信号因子的修饰时机和修饰条件,因此不能准确预测使用时机。但是探论可以看到修饰是否成功。比如说,一个已经开始出现应答僵持或者反弹的化疗,再继续下去会出现越是有效的治疗,肿标反弹越高的现象。这就暗示出现了免疫检查点表达。这也是典型的肿瘤表现为自我而非外源的方式。一个抗感染的应答可能就不会在乎这个表达而会持续攻击抗原,但是大多数抗肿瘤的免疫应答在碰到免疫检查点的时候会被阻挡(第16节描述过两种形式的阻挡)。这种情况下如果使用了PD-1抗体,会在2-3次治疗之后又出现应答(肿标的逆转向下)。另一种情况是,在提供了危险信号因子的情况下也能逆转。奇怪的是经常需要连续多次提供危险信号因子,而且是在肿瘤复制高度活跃情况下的杀伤才会有机会完成修饰。这种近乎疯狂的逆转是很难被多数人接受的,可能也是往往难以做到的原因之一(因为患者看到肿标的反弹会停止当前的操作,而实际上这个操作可能正是成功的前奏)。从道理上我们知道危险信号因子最好是直接给到肿瘤局部,但是在有限的实践中,我们没有看到这一点是成功的确切保证,而且我们也不可能像动物实验中能做得到的局部给药。显然,探论在今后的实战中还需要继续摸索这个最佳的修饰条件(包括时机和位置)。

在我们实验室动物模型中,白介素12还展现过一个明确的抗恶液质和系统炎症的作用。这个作用的机理目前没有解释。因为在系统炎症的情况下,过继免疫成份受到严重挤压,几乎是不工作,不激活的。那么这种情况下白介素12修饰的就不该是T细胞了,那么它为什么会有下调系统炎症的作用呢?是通过白介素12本身的直接作用,还是通过白介素12促进的伽马干扰素分泌来达到的炎症下调?另一方面,细菌感染的脓毒症就是系统炎症,而细菌本身有足够的危险信号物质(比如脂多糖)来诱导白介素12,为什么还会有恶液质?由此我们只能推测在脓毒症的情况下即便是有大量的危险信号物质,但其实没有危险信号因子(白介素12)的产生。如果有就不会继续生成系统炎症了。这个是假说,有待证实。但是如果危险信号因子的确可以下调系统炎症,临床上就会有很大用途。上面讲解症状的那一节(第17节)提到过恶液质是多么难应对的一个癌症伴随产物和死亡原因,所以任何能够推迟,减缓和逆转恶液质的手段都是迫切需要的,哪怕是机理不明。但同时我想强调危险信号因子不可滥用。因为有些因子,比如白介素12会促进伽马干扰素的生成,这会反过来会诱导肿瘤产生PD-L1,如果这个危险信号因子的修饰还没成功,而PD-L1的诱导已经生成就成了帮倒忙了。因此不管是探论的实践,还是主流的临床试验,都需要考虑到这个情况,针对具体病例做出具体判断。该承担的风险可以承担(比如说有希望通过修饰成功激活的免疫来推动应答),在承担的基础上做出应对的准备;但是不该冒的风险就要避免,不能完全迷信双盲分组临床试验。这即符合探论个性化治疗的核心理念,也符合主流医学的精准治疗原则。


20)肿瘤疫苗的意义。肿瘤疫苗的最大作用就是延续肿瘤抗原。肿瘤抗原一般不是肿瘤细胞表面的分子,而是肿瘤细胞内蛋白质中的一个片段。这个片段在宿主体内代表了一个之前免疫没有看到的抗原,因此是可以被免疫识别并且加以攻击的。这个抗原只在同一个宿主内是抗原,在不同的病例之间是不同的,因此不存在共同抗原和交叉免疫的机会。唯一的例外是,这个疫苗含有一个病毒中的多个可能被不同人群、不同免疫组成所能识别的蛋白质片段,而肿瘤生成是因为病毒感染造成的(比如人的HPV干扰导致的宫颈癌,人的EBV病毒感染导致的鼻咽癌)。在目前的肿瘤治疗中最常见的复发转移,都是因为免疫监控的衰竭。比如术后的免疫衰竭:或者是因为不完全手术残留的病灶导致的(第12节),或者是因为时间的延续和免疫的正常衰竭(第8节)。不管因为什么,抗原的缺失应该是核心因素。而纠正这个缺失的最好办法,就是在术后提供间歇的抗原刺激。因为抗原在每一个病例是特异的,只有那个病例的肿瘤才具有其特异的抗原。因为肿瘤的主要部分或者全部已经在手术中去掉了,患者体内就不再有能够持续维持抗肿瘤免疫应答的抗原。正是因为这些原因,才有了关于自体肿瘤疫苗的概念。虽然自体肿瘤疫苗的使用在十几年前就有了临床尝试,但是背后的逻辑却并不清晰,至少不是上面探论所阐述的思路。因为根据探论对疫苗重要性的认识,最需要疫苗的时刻是免疫要衰竭之前,而不是免疫处于正常工作状态下。拿一个手术后病例来说,最需要疫苗的时间可能不是术后的近期,而是一年后、两年后免疫将要衰竭退出保护之前。

在有限的肿瘤组织和有限的疫苗供给情况下,这个疫苗的实施时机就变成了最关键的选择。而之前那么多的疫苗尝试之所以失败,其主要原因就在于此。回到疫苗的实施,除了时间选择,还有位置选择,剂量选择。就利用有限的肿瘤抗原激活最大免疫应答这个目的来看,疫苗的最好实施部位是皮下。疫苗的剂量是一个未知领域,如果以可观察到局部应答这个标准来看,需要的组织量并不是很大。一个2公分左右的组织可以制备成足以使用20次的疫苗。假如在4-6次疫苗注射之后能够维持一个2-3个月不衰竭的应答,那么这个数量的组织就可以保证至少3年的免疫不衰竭。对于大多数病例,这个时间的术后免疫保护已经足够了(因为经常还会存在疫苗前的一段空窗保护期)。按照这个设计,大多数手术病例应该可以留下足够多的肿瘤组织以满足制备疫苗的需求,从而防止术后免疫的衰竭。而免疫只要不衰竭,就不会出现复发转移。手术可以做到无瘤,而疫苗就是最好的保证“持续无瘤”的手段,那么按照治愈=无瘤+持续无瘤这个定义,疫苗的成功使用一定可以转化成为更高的治愈率。

使用疫苗的手段说起来简单,但是实战中要解决的问题很多。比如说疫苗的制备形式,历史上怎么做的都有。但是如果把疫苗的上述核心功能理解透彻,其实制备过程和使用方法没有那么复杂,只需要提供死亡肿瘤的碎片到皮肤这个最大的免疫器官就可以了。另一个核心的问题是佐剂。佐剂是促进免疫识别疫苗成分的物质。没有佐剂的疫苗往往难以获得免疫识别,或者导致免疫不正确的识别。拿动物实验的结果来说,即便是有了免疫应答,不同的佐剂可能会促进不同类型的免疫应答。历史上最好的佐剂显示是微生物制品,后来的研究明白了其实是提供危险信号,诱导局部炎症和推动免疫类型向Th1型发展。所以前些年的动物实验显示最好的佐剂就是危险信号因子本身就不奇怪了。

如果使用恰当,疫苗是很强大的武器,至少有三个可以使用的场景:一是提供术后的免疫延续支持。这个是疫苗的核心作用,自然是最重要的。二是防止不完全手术的免疫下调。不完全手术之所以是灾难性的,就是因为抗原量的下降而非消失,导致平衡的共存免疫下调而非形成记忆。在有疫苗的情况下,这个抗原量可以通过高质量的皮下呈递回升,阻止术前共存免疫的下调,甚至可以激活,帮助完成对不完全手术残余病灶的清扫,然后形成记忆。就是说这个疫苗的使用等于把一个不完全手术变成了一个完全手术。三是在一个病例没有共存免疫,因此术后无法阻止复发的情况下用疫苗去启动一个免疫应答。如果成功,那么这个免疫应答一样可以提供抵抗术后复发转移的保护。最典型的是高级别脑瘤的例子。这些病例没有共存免疫,有极高的复发率和死亡率但又是必须手术的。可以理解为这个免疫缺失不是抗原的问题,是颅内免疫豁免环境的问题。因此来自这样的病例的疫苗如果能够启动一个免疫应答就可以提供术后长期的保护,这样就把一个最难治疗的病例变成最容易治疗的了。

需要指出来的是疫苗是最强的激活免疫手段(因为在皮下这个特殊免疫敏感位置引入抗原),而且疫苗对免疫的激活偏向Th1型(因为佐剂),但是激活的免疫取攻击已经存在的病灶很多时候是会诱导PD-L1的生成。这个可以从疫苗之后肿标的反弹看出来。那么这种情况下该怎么办呢?是联合PD-1抗体,还是不用?探论在这方面有经验也有教训,目前总的做法是在不能排除PD-1抗体可能造成免疫清除的情况下不建议使用PD-1抗体来突破这个PD-L1。如何突破这个PD-L1的干扰目前探论还没有一个肯定的办法,游侠情况下,只要危险信号因子的修饰成功,T细胞是可以突破这个干扰的,但是上面一节讲过,不是给了危险信号因子就一定可以修饰成功。这方面的成功还需要进一步探索。

    最后,疫苗还有一个重大的非治疗作用,那就是作为是否存在共存免疫和共存免疫当前状态测试手段。在动物实验,没有任何体外对免疫细胞功能的测试(跟多在人体做不了)能跟体内的疫苗测试相比。使用活肿瘤细胞的“疫苗”往往被当作是免疫存在与否的“金标准”。从道理上就是如果一个疫苗注射到皮下之后我们看到一个经典的DTH(迟发过敏反应,就是一两天之后出现的局部红肿),那么显然这个注射到皮下的东西引发了免疫应答这个“迟发”就说明这个免疫已经存在,是作为记忆储存的。这个意义很大:如果是记忆,不就说明体内没有看得见的抗原吗?没有看得见的抗原就说明没有看得见的肿瘤病灶啊,就说明还是无瘤状态啊。相比之下,如果注射到皮下看到的不是迟发,而是即发应答(一般数小时内红肿不严重),那么就说明这个免疫处于“值班”状态,就说明体内已经有抗原,就是有病灶存在。这种测试的敏感度和准确度远高于任何其他检测,应该变成任何病例术后检测的一个常用方法才对。不光是术后没有可见病灶的情况下,就是治疗中也是可以看到免疫的变化。比如说PD-1造成的免疫清除和超级进展可以通过肿标反弹和病灶的进展看出来,也可以通过疫苗测试看出来:一个本来存在的即时应答在PD-1之后消失难道不是免疫遭到了清除?而反过来,如果化疗或者其他治疗(包括疫苗本身的治疗)激活了免疫,我们也可以从疫苗的再接种应答看出来。如果按照探论的设想,所有可能的病例都需要留下疫苗组织来帮助进行后续的治疗和检测。在一些情况下,哪怕手术只是为了获取疫苗组织都可能是有意义的。



第一章后记


这一章是探论理论的总结,是探论实战的理论依据。探论的前五个定理看似简单,但是每一个背后都有深刻的含义和延展。

第一定律是給传统的对癌症的认识加上了一个维度:免疫的强弱。这个是升维,是最大的革新,使得探论眼中的病例远比主流眼中的要清晰。

第二定律是建立在第一定律之上得出的,这个定律界定了癌症只能是一个个性化疾病。就是几乎没有两个癌症患者是一模一样的,也不该采用一模一样的治疗。第二定律直接否定了传统的临床试验用随机分组探讨治疗手段之后的解读和应用(注意:不否定实验本身的发现,否定对此的解读和应用)。

第三定律是一般免疫学在肿瘤免疫学上的应用,涉及抗原对维持抗肿瘤免疫应答的重要性。它为很多传统治疗与免疫之间的关系,为术后免疫衰竭,为疫苗的应用铺垫了理论基础。

第四定律突破传统的观念,把大多数肿瘤减负治疗之所以有效的原因归结到对抗原数量的影响,因此本质上都是免疫治疗。

第五定律对传统医学一直无法定义的个体疗效做出了界定。这个界定給一个病例的总体治疗提供了一个努力方向和标准,特别是为在不能治愈的情况下仍可以进行积极的治疗设计和实施提供了理论依据。

虽然这五个定理本身不告诉我们怎么治病,但是它们的确立对后面那些具体的规律和经验的建立,对治疗过程中使用的那些具体手段提供了理论依据和框架。在《实战篇》接下来的章节,我将用一些病例来说明这里总结的每一个定律,规律和发现。

探论指导下的癌症治疗为什么会比目前的主流医学强?关键是认识上的不同,手段上差别并不大(虽然也有独特的手段,比如危险信号因子,比如疫苗)。上升到认识论的高度,那么主流对疾病的认识还是局限于二维世界,而探论已经是在三维(加上了免疫)甚至四维(加上了自主复制与非自主复制)世界里面看癌症了。比如主流只盯着看肿瘤本身,而且还是只盯着看得见的病灶,忽视看不见的转移。而探论在面对一个肿瘤时,要看肿瘤复制的驱动机制(自主复制和非自主复制之间的关联)。在病灶的存在上,探论更多的是盯着看不见的转移。一个简单的概念问题就能看出来两者的关注模式不同。比如治愈这个概念,表面上看好像谁都知道治愈是什么:就是没有肿瘤了。在临床实践上其实是两件事:无瘤和持续无瘤。在主流眼中只有前一件事,癌症的治疗就是打打杀杀,争取无瘤,至于能不能治愈就是患者的命了。而探论更关注的是后一件事,就是要解决如何不复发转移的问题。这不仅仅是看问题的角度,其实也是高度和维度的差别,就是前面讲的,探论是站在三维甚至四维空间看癌症,而主流还停留在二维平面,因此看到的东西肯定不一样,理解不一样,解决问题的思路自然就不一样。如果把癌症的治疗比作打仗,那么即便是使用同样的武器装备,探论因为对敌情有更深入全面的了解,知道为什么打(知理而后可以举兵),何时打(知势而后可以加兵),怎么打(知节而后可以用兵)。再如果把癌症的治疗比作与疾病之间的对弈,那么即便是使用同样的棋盘,同样的棋子,对弈每一个病例走出的棋局绝不会一样,但是终有输赢。主流的治疗就像是只知道背诵棋谱,面对不同的棋局走法千篇一律,不可能经常赢棋。而探论则是根据对手每一步的走法来分析胜算,调整战法,争取赢棋的机会,或者在已知不能走赢的情况下也会为患者争取最大生存期。上面描述的这些探论在癌症临床治疗实践上的认知和方法,主流医学要么完全不知道,要么只知其然不知其所以然(比如晚期不能贸然手术),要么不知道何时使用和怎么使用(肿标)。到目前为止,主流医学在癌症治疗上还是盲目的,在治疗的基本思路上、方法上和时机选择上都存在经常性的错误(探论每天都会在各种病例中看到)。相比之下,探论是一个具有上述多条定律和规律指导下的癌症治疗定位系统,在面对每一个病例的时候,就可以相对更准确判断出病例的过去发生了什么、现在正在发生什么以及将来还会发生什么;据此制定方案,防止不走向病情的恶化和如何争取最大的生存。

应用探论的思路和方法进行的癌症治疗,比起用主流医学的指南治疗有两个方面的提高:首先是保证了不会因判断失误而导致治疗的机会丧失或者过度治疗。主流靠指南治疗癌症常犯的判断失误,造成三个令人沮丧的结果:一是时机损失,既进行了错误的治疗导致后面无法再进行正确的治疗;二是经济损失,既浪费了患者和家属大量的钱财和精力;三是医生整体素质的损失,既屡战屡败后的迷茫,乱收费后的道德伦理丧失以及对生命漠视后的职业激情丧失。其次,探论还有超越主流医学的一批治疗方法和手段的联合应用,可以在判断不犯错误的基础上比主流更进一步,提高治愈率,减少复发率,因而整体提高癌症治疗的有效率。因为这两个提高,假以时日,探论一定可以为癌症治疗提供一个创新的指南。

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