探论癌症临床管理研究所

第一章(7)共存免疫的检测和判断:活检或者手术组织中的免疫与肿瘤的关系

2021-12-31 00:52| 发布者: 探论| 查看: 5580| 评论: 0

摘要: 7)共存免疫的检测和判断:活检或者手术组织中的免疫与肿瘤的关系。 一个最常用最有参考价值的判断共存免疫状态的手段是直接观察肿瘤组织中的T 细胞与肿瘤之间的关系。这是基于免疫学规律,认为应答一定是体现在抗原 ...


7)共存免疫的检测和判断:活检或者手术组织中的免疫与肿瘤的关系


        一个最常用最有参考价值的判断共存免疫状态的手段是直接观察肿瘤组织中的细胞与肿瘤之间的关系。这是基于免疫学规律,认为应答一定是体现在抗原位置上,而不一定是在全身的原则。抗原位置对肿瘤而言就是病灶,所以病灶的活检组织和手术组织就是观察免疫应答的最佳位点。主流医学之前有过很多关于实体瘤当中T细胞浸润与术后预后相关的报道,总体上支持T细胞数量越多,特别是CD8T细胞的数量越多,预后越好的判断。这些研究的意义是重大的,支持手术时候的共存免疫强度会决定术后预后的观点,进而支持探论的术后肿瘤复发转移与共存免疫强度直接相关的模型(见下一节)。但是这些研究和结论至今没有应用到临床上来指导一个具体病例如何做才能减少术后复发转移。其中的主要原因有两个:一个是这些研究只盯着T细胞(或者其他免疫细胞)的指标,不看与之相对的肿瘤状态变化,因此不能看到T细胞“功能”的体现。这就好像是打仗只管数自己的兵有多少,不知道对方的力量,更看不到自己的兵有没有战斗力,做不到“知己知彼”。另一个是之前的研究模式只看统计,不顾个体,这种对一个群体的观察和统计虽然可以找到一个“可以预测”的指标(比如T细胞浸润程度),但是这个指标具体到每一个病例时怎么使用,就没有人能说清了。然而癌症是一个个性化疾病的重要原因,就是在背后决定了每个病例预后的免疫关系是高度个性化的(第二定律),不清楚怎么把一个统计学上的发现应用到一个具体的病例判断上就没有临床意义。所以探论的做法是观察每一个病例中肿瘤与免疫之间的关系,既要找到共性规律,又要照顾个性特殊情况。探论对肿瘤组织中免疫的观察是基于对抗肿瘤免疫应答如果有效的两个假设:1)这个应答会破坏肿瘤的结构;2)这个应答可能会影响肿瘤的复制(抑制或者刺激)。只要带着这两个假设去观察,大多数情况下是很明确的。以破坏结构来说,一般的实体瘤有明确肿瘤结构的是大多数(中分化,高分化),如果肿瘤的结构从腺癌的中分化变成肉瘤样的实变,并伴随大量炎症细胞浸润,其中有T细胞,是不是可以推测是这个T细胞的浸润破坏了肿瘤的结构呢?如果同时看到肿瘤的复制在这个区域明显下降,是不是可以认为这些浸润肿瘤的免疫细胞抑制了肿瘤的复制呢?探论会在每一个这样的病例中寻找一个简单的拮抗关系:就是T细胞聚集的位置是不是能看到周边的结构破坏,形成间质化或者纤维化区域?周边附近肿瘤的复制是不是受影响?反过来肿瘤复制最活跃的区域是不是看到的T细胞数量最少?结构最完整?这种拮抗在很多有共存免疫的病例中是明确存在的,也是符合免疫学规律的。主流医学因为忽视这个规律,所以不去寻找,即使看见了也是视而不见。除了总体上的拮抗关系,探论会对T细胞的数量,分型,状态做出观察和描述。T细胞作为过继免疫应答的统领必然会出现在应答局部,因此在有限的条件下(活检组织不足)追踪T细胞而不是其他免疫细胞(比如巨噬细胞,树突细胞等)就是一个相对取舍的选择。从体液免疫和细胞免疫应答出发,很多传统肿瘤免疫学研究都认为CD8型的T细胞代表最有效的抗肿瘤应答。但是在探论数年的观察中,我们看到虽然大多数抗肿瘤的共存免疫是以CD8T细胞主导的,以CD4为主导的应答也一样高度有效。因此在应答的分型上看不出来有多大差别,重要的是T细胞功能的体现和T细胞状态的差别。 这些在后面的章节中会有详细的描述和展示。另一方面,这种直接观察也有位置的局限性:因为一个肿瘤不是一个点,所以任何一个点的情况不能代替一个肿瘤的整体,或者一个远端病灶的情况不一定反映原发灶。正因为如此,探论强调要有全局眼光,看着局部,想到全局。比如说,支气管镜取到的活检反映的是肿瘤的进犯前沿,应该是免疫控制相对最薄弱的位置。如果看到有一个相对明确,沿肿瘤进犯分布的免疫,就可以判断这个病例的共存免疫很明显是在阻止肿瘤的进展,因而推测其在原发灶位置会更强。是不是这样,看一下原发灶体积大小的变化趋势就知道了,所以不是单靠一个组织中T细胞染色的观察就可以判定,还需要其他证据综合判断。而在手术原发灶的情况下,探论要看的是整个肿瘤组织中免疫的分布和肿瘤复制的变化,从整体来判断敌我力量对比。探论在数年的实践中看到的免疫分布很少是均匀的,多数情况下是有偏重的。关键是偏重的是什么?是从外围整体上包围瘤区,还是从内部沿间质浸润,还是集中优势兵力包围单个肿瘤微团,还是追着肿瘤的进犯推进?这些都是实实在在探论看到的肿瘤共存免疫分布特点,还有很多介于这些中间。从对结构的影响,到对肿瘤细胞的吞噬,到抑制肿瘤复制,到刺激肿瘤复制,一个肿瘤组织中的免疫与肿瘤之间的关系即是明确的(即一眼就可以看明白),又是复杂的(即几句话可能说不明白)。这种观察和分析是主流医学研究模式最不习惯的,他们会要求给出一个“颜值”,一个数据,否则不承认。主流医学宁愿认可通过在一个肿瘤组织的蜡块中随机钻取一小块组织所做的基因分析来描述免疫状态的研究,就是因为这样的研究有“数据”。同样,主流医学强迫病理科必须给出一个肿瘤的Ki-67数值,比如说30%60%等。但是实际情况中这个数值代表了什么并没有人尝试去真正理解。这是所有的肿瘤区域中的整体复制比例?还是热点?如果是热点,占瘤区肿瘤细胞的多少比例?如果不是热点又是什么情况?至今探论看到的病理报告中能够真实反映肿瘤复制程度的比例很低(还不到三分之一)。正因为如此,在目前有限的分析手段下,探论宁可相信“眼见为实”的老办法,亲眼看到一个肿瘤组织中免疫细胞的分布,肿瘤复制程度的变化,免疫分布与肿瘤结构的关系,免疫分布与肿瘤复制的关系,并对这些关系一一做出描述。最后,探论不但有观察,还要有判断。判断不是单单凭这个观察,而是要根据病史,结合其它证据做出的。比如一个有很强的共存免疫的手术组织是不是对应着没有远端和近端转移?如果是,那就对了;如果不是,就必须做出解释:是因为共存免疫启动晚于转移灶的建立,还是因为转移灶不受共存免疫识别(免疫逃逸)?一个看似自愈的肿瘤组织是不是对应着没有症状?如果是,那就对了,如果不是,也需要做出解释。这些都是判断的办法,而判断是为了给治疗方案的设计提供基础,最终是要落实到治疗的建议上。这才是探论与主流医学之前做的那些临床研究的差别:之前没有人能凭那些研究针对一个具体病例给出治疗建议,而探论不但能够、也必须根据观察免疫存在给出判断和建议,否则就没有实战意义。探论目前的这种“描述性”分析不符合主流医学的“数据化”风格,但是从几年的实战结果来看,基于这种观察的判断是准确的。因此今后需要将这种综合判断数据化。人工智能将在这个方向有望提供解决方案。





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