探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(11)

2020-3-9 17:45| 发布者: 探论| 查看: 636| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 18)症状背后的免疫机制。2013年天涯论坛上的探论(理论篇)开篇讲的是恶液质与癌症的死亡机制,新浪微博上的新版《探论》开篇讲的是癌和症的分割。癌是肿瘤,症是因为肿瘤的生长所带来的身体异常以及对这些异常的感 ...

18)症状背后的免疫机制。2013年天涯论坛上的探论(理论篇)开篇讲的是恶液质与癌症的死亡机制,新浪微博上的新版《探论》开篇讲的是癌和症的分割。癌是肿瘤,症是因为肿瘤的生长所带来的身体异常以及对这些异常的感受。无癌不会有症,但是癌不是直接导致症状的原因。之所以要如此重点强调癌症的症状,是因为绝大部分症状的背后反映的是免疫变化。一个体检发现的无症状的肿瘤,其背后的免疫状态是什么?一个因长期症状的缓慢恶化就医的病例,其背后的共存免疫状态是什么?一个因急性症状入院发现肿瘤的病例其背后的共存免疫状态又是什么?了解了癌与症的关系以及背后的免疫规律,对判断这些病例的共存免疫状态有很大帮助。根据探论第一定律,一个病例的共存免疫状态是病例预后的最大影响因素,因此,学会对共存免疫状态的正确评估,是做好治疗方案设计的核心条件。任何能够帮助获得这个判断的证据,无论是直接的或者是间接的,都是有意义的。

为什么说癌症的症状是免疫变化引起的呢?因为很多时候我们可以看到,一个很大的肿瘤负担并不伴随明显的症状。比较典型的例子是肝脏肿瘤的症状差别:一个巨大负担(8-10公分)的大肝癌可能完全没有症状,而一个1-2公分的肝转移可能会有严重的肝炎和疼痛。同样的现象在肺癌也时有发生。这是什么原因呢?当然一定是肿瘤本身的不同。但是只要是有症状,本质上多是免疫炎症或者攻击导致的,而非肿瘤本身的占位造成的。比如说疼痛是神经压迫导致的情况最多,而这种压迫往往不是肿瘤本身造成的,因为如果是的话,就不可能在不减小肿瘤负担的情况下使疼痛得到缓解。但是绝大多数症状是时好时坏的,可以在一些姑息性治疗(比如非激素类或者激素类抗炎症药物)的作用下缓解。最典型的是颅内病灶的症状,几乎永远是炎症和水肿。可以用脱水和抗炎症来缓解。肿瘤本身造成的症状只有在少数的情况下可见,最常见的是消化道的堵塞,比如食道癌造成的吞咽感觉(也不是疼痛)、肠癌造成的便秘。跟免疫症状(疼痛)比起来,这些肿瘤位置造成的机械症状相对轻微。一个比较复杂的、既有肿瘤机械占位造成的症状,也有免疫炎症造成的症状的混合情况是胰腺癌(胰头位置)。这个位置因为空间狭小,管道交错,神经丛密集,所以极易造成挤压和症状。即便是如此,胰腺癌原发灶的致死原因也往往是免疫攻击造成的局部水肿大于肿瘤负担。脑瘤和脑转移瘤致死的原因也是免疫炎症远大与肿瘤的直接占位。仔细来看,几乎所有的与癌症这个疾病有关的症状和死亡都是和免疫的症状直接相关。免疫症状的原因是什么呢?一个是肿瘤直接或者间接诱导的先天炎症。这一点在上面第6节讲自主复制与非自主复制关联的时候介绍过,是某些自主复制肿瘤细胞的生物学性质。而在解释靶向药缓解症状的时候也提到只要压制了自主复制就可以终止局部炎症。在有共存免疫的情况下,由于针对自主复制细胞的过继免疫存在,会抑制自主复制细胞的活性,包括代谢和产生炎症驱化。

在复发转移的情况下,共存免疫衰竭,就失去了对自主复制和炎症驱化的抑制,所以一个小的肝转移所驱化的炎症有可能造成肝炎和疼痛。相比之下,大肝癌细胞要么不产生炎症驱化(不是所有的自主复制都能驱化炎症),要么受到共存免疫限制,就不会导致肝炎,所以不知不觉就长到很大才发现。探论的实践中发生过大肝癌10公分以上居然还是体检发现的病例。症状的另一个来源是免疫识别本身产生的,因此本质上是过继免疫的副作用。就是说肿瘤可能都是一样的,只是没有被免疫识别的时候没有症状,一旦被识别就可能出现症状。就拿上面讲到的大肝癌的例子来说,虽然发现前可能没有症状,但是发现后早晚会有症状。因为组成肿瘤的主要成分不可能改变,所以从症状的突然出现和急性进展到死亡的速度来判断,不可能是肿瘤出现了变异,产生了炎症驱化,更像是宿主终于启动了一个免疫识别。

探论从数年的实践中认识到两个高致死免疫现象,分别就是系统炎症(恶液质)与过继免疫过激。虽然这两个现象是癌症死亡的最主要原因,但是这其中的机制却是目前临床上最不清楚的领域,更谈不上有效应对。即便是在探论研究和实践中,这两个现象也是最不清晰,最令人压抑的话题,当然,也是探论最需要探索的领域。关于恶液质,我早在探论的开篇之作的一开头就先讲了癌症死亡和恶液质的关系。恶液质的本质是系统炎症,关于它的先天免疫炎症发生的机制,它的致死原因,以及过继免疫可以调控这个先天免疫紊乱的道理我已经有过很深的讨论,这里不再赘述。我想在这里特别强调的,是我们开始认识到另一个与恶液质致死过程很相似,但是却又是基于过继免疫过激的临床现象。关于恶液质,至少主流知道说的是什么,还有个名称。我要说的这个现象目前连个名称都没有,机理和控制更是鲜为人知。我们暂且把这个临床现象称作免疫过激,是因为本质上这个现象是过继免疫攻击抗原所导致的一系列免疫对宿主的伤害,包括致死。这个免疫过激出现在免疫与抗原(肿瘤负担)不匹配的情况下,抗原负担大,而免疫数量低(因为刚刚启动)。最典型的临床表现就是一些真正的四期病例,有些原发灶不算大,转移灶非常多,有些肝脏的肝癌或者胆管癌不一定有转移灶,但是原发灶较大。这些病例发现的时候没有症状,然后突然开始有了症状,随之迅速恶化。有些病灶发生体感恶化的时候几乎看不到肿瘤进展,而肝脏病灶一般伴随严重的肿大(水肿),患者在一两个月内就从正常人衰竭到死亡。

因为这种临床衰竭的凶险和迅速,极少有机会来关注这个过程背后的原因。探论的研究一开始也常把这类病例归入恶液质的范围去考虑。但是近几年的观察表明,在少数能够跟踪并分析肿瘤负担变化的情况下,比如说肝脏病灶的变化与肝衰之间的关系时,我们看到的是,伴随最后的致死性症状的是免疫对肿瘤的超强杀伤。这个就不是先天性系统炎症所可以做到的了,只能是后天过继免疫才能做到,而这些病例之前没有过继免疫存在。所以我们推测是过继免疫的启动造成了免疫过激。

这种免疫过激与其他有共存免疫病例之间的最大区别就在于,后者的共存免疫在确诊的时候已经处于“平衡”,可能启动的时候是在肿瘤负担较小的情况下完成的;而前者到确诊时还没有启动。这个后来的启动和需要达到平衡的趋势是决定免疫激升的原因,也是导致过激的原因。这个免疫与抗原之间需要达到平衡的趋势符合免疫学的规律,也是解释在抗感染过程中出现免疫过激的原因。当一个感染在免疫不察觉的情况下失控之后,免疫识别经常导致疾风暴雨般的应答和宿主的死亡。非典病毒和2019年底发源于武汉的新型冠状病毒感染在很多宿主内的表现就符合这个规律,因此不是只有肿瘤患者身上会出现免疫过激的死亡。知道这个可能性的话,我们就可以预测,一个肿瘤负担巨大,但是因为没有共存免疫因而没有症状的病例,早晚会面临免疫启动和发生免疫过激。那么这个病例的生存,在不干预免疫过激的情况下,可能就是由过继免疫识别的早晚来决定了。因为认识到这个可能性,探论的治疗方案就可以提前布局,人为控制这个可能发生的免疫启动和过激。就像是行驶到山顶的车,早晚是要下山的:是在下坡一开始就频繁点踩刹车,还是等下冲到快失控的时候再狠踩刹车,还是索性不刹车(主流当前的治疗),这些都是我们面临的选择。探论至少已经意识到问题,并在讨论如何做这个选择。人为控制这个凶险的免疫过激过程能否成功解救病患是时间和经验的问题。这个问题的研究苦于两个限制:一个是没有合适的动物模型;再一个是临床上有很多认识误区和禁忌。比如说,免疫过激至少应该可以从下调免疫活性来应对,但是临床上针对肿瘤从来也没有使用免疫抑制剂的常规和指南。加上激素在临床上被妖魔化(正作用不提,副作用说一大堆),导致基本上没有医院会配合进行这方面的治疗。探论在实践中发现如果提前进行激素干预,有可能防止一个病例滑向免疫过激和死亡。不只是这种情况,很多免疫过激都是有可能提前认识到危害后及时采取措施压制过激的免疫。知道这个危险性就比不知道强,至少有可能在患者和医者认可的情况下进行提早干预。干预的结果是体感能够恢复正常,然后才有二次治疗的机会。如果探论有一天能找到有效缓解免疫过激的手段和方法,那就是很多患者的二次生存机会了。

对一个具体病例出现了症状加剧后,我们需要判断原因:到底是肿瘤驱动的炎症还是免疫启动导致的过激?这两个过程虽然在症状上看起来相似,但是因为本质不同(一个是先天免疫过激,一个是后天免疫过激),还是有可能靠其他迹象辨别的。具体来说有以下判断标准:1)炎症的血常规与过继免疫不同。系统炎症的血常规类似感染,白细胞高,粒细胞高,淋巴细胞比例下降到10%以下,而感染的指标比如PCT虽然也超标,但是一般不算很高(比如在0.5-1之间)。过继免疫过激不一样,血象是正常的或者接近正常。2)肿标的走势不一样。先天炎症,特备是肿瘤复制驱动的炎症不会伴随肿标的下降,而是肿标的持续升高。免疫过激因为是对肿瘤的攻击,至少是一部分受免疫识别的肿标会显示明显下降。这种体感恶化,肿标下降是最明显的过继免疫的作用。3)与肿标变化类似,影像上有可能伴随一些病灶的消失,这个也证实有过继免疫的作用。虽然经常还伴随其他病灶的进展,但是这个原因在讲肿瘤复发规律的时候做过阐述(第9节)是免疫逃逸的结果(第八节)。4)经验上看,两种原因造成的症状对低剂量激素的反应不同。过继免疫过激的症状缓解比较快和明显,而先天免疫炎症的反应就不明显,需要升高激素的水平才会有所应答。对其他免疫抑制剂的应答也可以辅助判断。像麦考酚酸酯,环孢素这类抑制剂主要是针对过继免疫的,对先天炎症作用很小。反过来,化疗对先天免疫的打压作用明显高与对过继免疫的抑制(有可能是因为压制肿瘤复制,而不是直接抑制白细胞)。5)对靶向药的应答。这个只有在有应答的情况下才能判断。在前面讲靶向药的时候讲过这个机制,是通过靶向药直接抑制了肿瘤的自主复制和由此而来的炎症驱化(第14节)。如果用了靶向药症状很快消失,说明症状是肿瘤驱动的炎症造成的,不是过继免疫攻击造成的。因此这些药物除了是治疗手段,也是测试手段。

最后我想专门说一下对疾病(不单是癌症)症状治疗的看法。这是因为有一些看法认为不能为了姑息症状用激素,因为激素会抑制免疫消灭肿瘤。这种看法不单在癌症治疗上时不时会被抬出来抵制使用激素来缓解症状,还在其他疾病,比如说新型冠状病毒的治疗上被抬出来抵制激素的使用。除了激素,主流目前没有任何其他降炎症的手段(抗生素是瞎闹,不值得讨论)。首先,“治病”也包括治疗症状,甚至有时候往往只是治疗症状(比如感冒)。如果有更好的药物可以降低症状,我也不希望使用激素,特别是高剂量激素。但是在没有其他西医手段,中医手段得不到确认的情况下,用激素来姑息症状是可以接受的。道理很简单,系统炎症是导致死亡的直接原因,对这个炎症的唯一有效调控就是通过过继免疫。但是在高炎症的情况下,过继免疫(比如之前衰竭的共存免疫)不可能恢复,必须把这个炎症降下来才行。可是这个炎症自己降不下来,必须打压。不但是需要激素,还需要其他联合手段。这个不仅仅是姑息症状,而且是为了恢复免疫。只有恢复了免疫病人才可能彻底脱离险境。是不是需要姑息症状?一定需要。我们要判断的就是利弊得失的关系。在利明显大于弊的情况下,当然要用任何可以使用的手段。这个是天道,不是某些事不关己,没有受到病情折磨的人站在边上指手划脚能决定的。

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