探论癌症临床管理研究所

谈癌症的治疗问题与新思路(6)

2021-6-25 16:56| 发布者: 探论| 查看: 152| 评论: 0

摘要:   我想专门再说说化疗。一是因为在这个治疗上此乃在一些误区;二是因为太多的病人需要这方面的咨询。如果是顺着我前面的帖子看下来地,应该记得我专门讲过免疫应答是化疗真正有效的原因。但天下人对化疗的理解专注 ...

 

术后化疗


 我想专门再说说化疗。一是因为在这个治疗上此乃在一些误区;二是因为太多的病人需要这方面的咨询。如果是顺着我前面的帖子看下来地,应该记得我专门讲过免疫应答是化疗真正有效的原因。但天下人对化疗的理解专注于化疗药物的毒性和对肿瘤细胞的直接杀伤。那也没关系,我们就先顺着这个理解说。既然是毒杀,那就需要一定的药物浓度才可以,也就是俗称的药量。多少算是合适呢?当然是多多益善。但又不能太多,会毒死人的。就是说有一个上限,不能超过。那我问你:要是到了上限药量还不够怎么办?我相信每个有正常思维能力的人都知道答案,只是不愿面对罢了。但你凭什么认为你给的最高药量就可以把所有的(注意是所有的)癌细胞都泡在里面杀死呢?如果你不这样认为,那就等于承认有些癌细胞你的药够不着对吧?好了,问题就出在这里了。哪些癌细胞你的药够不着?当 然是离血管越远,越够不着(因为迅速递减的扩散浓度梯度)。所以那些扩散出去,没有形成血供,靠扩散营养活着的癌细胞就可能是药量不可能够得着的癌细胞。即便是在一个实体瘤里,也不是每一个癌细胞都分布在血管的边上。那些离得远的可以靠扩散营养活着,只不过会代谢较低。这些相比离血管近,代谢高的癌细胞很可能就需要更高的药量才能杀死。就算我们退一步,只求尽量杀死一个实体瘤当中能被毒死的癌细胞,以求肿瘤总负担的下降(也许根本没有中长期意义)。那我们如何靠化疗来清除那些根本没有血供的扩散癌细胞呢?比如说,乳腺癌术后发现有淋巴结转移,医生一定会告诉你进行68个疗程的化疗,以清除扩散。这个治疗的效果是经过临床试验证明了的,我不怀疑它的真实。但我想说的是对它效果的解释。说白了,就是我们真的可以认为是术后化疗把已经扩散到外围的那些散在的癌细胞都杀死了吗?如果真的如此,那我们不是已经解决了癌症的问题(扩散)了吗?所以我一方面不相信化疗可以清除所有的扩散出去的癌细胞,另一方面又必须 认病人术后化疗会明显减少复发和转移。必须有一个解释能满足这两个看似矛盾的事情。我的解释如下。


  首先术后化疗跟激活免疫完全没有关系。为什么这么说?手术把肿瘤抗原的最大来源切断了,化疗还怎么杀死肿瘤细胞,释放抗原?所以,术后化疗就是针对扩散的零星肿瘤而来。但依据上面说到的非供血扩散肿瘤的位置与化疗药物浓度梯度的关系,我不相信我们能把化疗药的浓度提高到能够直接毒死这些分布在外周,只能凭着扩散营养生存的种子(主流误把这些细胞堪称所谓肿瘤干细胞了)。到了能毒死这些细胞的浓度跟直接给人灌漂白粉没多大区别了。不说化疗药到不了,连免疫也因为没有血供到不了。可是术后化疗的确减少了这些扩散灶的形成。但这个作用不应该是靠直接毒杀这些种子,而是靠毒杀这些种子刚刚发芽的扩散灶。就是说,杀的是这些扩散肿瘤形成初始供血时候的病灶。因为只要有血,毒药也好,免疫也好就都运送到肿瘤细胞跟前了。由于肿瘤细胞数量少,最初形成供血的肿瘤团块所有的细胞都是近挨着血管,或者离得不远,且血管的状态也不稳定。这个肿瘤与血管之间的磨合过程也许需要一定的时间,而这个时期应该是毒杀肿瘤细胞的最佳时期。根据这个看法,实际上的化疗是两个过程的叠加。第一个过程是有枣没枣打一竿子的过程,化疗药下去也许能碰上一两个刚刚形成血供的微病灶,也许碰不到。第二个过程是不断地扫射,在半年之内怎么也会扫到最有能力独立形成血供的扩散源。而只要把这几个最有能力形成扩散灶的隐患拿掉,剩下的,不太容易独立形成血供的扩散细胞也许一辈子都不会在形成血供,也许要半年一年后才会在其他偶尔的条 件下形成血供。反映到临床上,就是我们看到的减少了扩散的发生。根据这个解释,能不能形成血供,什么时候形成血供就会直接影响到术后化疗的疗效。另外根据这个解释,一个病人如果能够化疗一生,那么复发和转移将永远不会出现。其实不需要一生,只要最初的那一年就可以。因为最有可能形成独立供血的扩散细胞会在第一时间这么做,所以会出来的最早。而如果一年内都没有能力形成独立供血的扩散肿瘤,我们凭什么认为它会在下一个月产生这个能力呢?可惜我们的身体不可能经受住长期持续的化疗。所以根据这个解释,扩散的癌细胞在形成血供之前是很难(或者根本无法)靠化疗药的直接毒性杀死。化疗如果能杀死癌细胞,一定是有直接血供的,守在血管边上的癌细胞。术后化疗能不能起作用全看能不能在化疗期间赶上扩散的癌细胞形成血供。如果癌细胞在化疗完成之后形成血供,那么就会有新的病灶出现。既然一般情况下看到病灶之后再行化疗已经无法消灭病灶,那我们可以判断化疗的完全有效界限是在肿瘤小于影像能够探测的范围 (<5毫米)。


  其实术后化疗在某种意义上代替了免疫。我前面讲过,手术是否治愈要看已经扩散出去的癌细胞是否可以产生供血,形成病灶。在没有任何干预的情况下, 我们可以比较有把握地认定有些扩散肿瘤细胞是可以生成病灶的。这些远端扩散灶之所以没有在原发灶存在的情况下出现的一个最大可能就是与原发灶共生的抗肿瘤 的特异性过继免疫杀死了任何的新生病灶。这个免疫在术后的一段时间内还可以存在。存在多久要看这个免疫的性质,强度,是否有记忆等等,肯定是因人而异的。 从很多病人在一年内,两年内出现扩散病灶的普遍现象来推断,这个免疫在大多术后情况下只能维持数月到一年。道理是缺少了抗原(肿瘤)的滋养,免疫也会衰竭。如果采用了大剂量的术后化疗,一部分本来靠免疫可以维持的病人可能由于高强度化疗对免疫的打击而失去保护。而另一部分本来就缺少免疫监控的病人会弥补这个缺陷。所以是有人得益,有人失益。这就可以解释为什么不做术后化疗也会有相当一部分病人能够不出现扩散,而做了化疗也不敢保证就不出现扩散。免疫控制 与化疗扫荡的区别在于前者没有副作用,少数情况下甚至可以长期有效。后者涵盖面广,但只是在扫荡时期内有效。关键还是要看一个病人的扩散肿瘤形成病灶(独 立供血)的能力以及时间。对于集中在数月内形成独立供血的扩散肿瘤来说,化疗的6个月保障也许足够把所有能形成病灶的扩散源都清干净了。但如果有些扩散肿 瘤可能在一年甚至更长的时间后才形成独立供血,化疗的涵盖不过来了。但如果有一个很好的免疫监控在术后能够长期存活,那么在一两年后还能清除供血的病灶就 是最的命了。只是仅凭自然,在恶性肿瘤的情况下,这个概率是很小的。

 

术前化疗


  与上面讲得术后化疗相比,术前化疗(也叫新辅助化疗)的道理则完全不同,且非常有探讨意义。我先提个现象供大家思考:大家都听说过肝癌是很恶性对 吧。为什么呢?一定是因为死亡率高,治愈率低才会有如此的名声。但是在原发肝癌当中有一个比较普遍的现象,就是很多病人在初诊时都没有远端扩散(肺,脑等 部位)。甚至有很多大肝癌病人的原发肿瘤负担超过10公分直径。但是一旦手术,术后不久都会出现肝内以及肝外复发转移,然后迅速导致恶液质和死亡。既然没 有远端扩散,那么采取肝移植不是可以完整地把原发灶拿走吗。这个想法没错,也的确救了很多人,但早期不计选择的肝移植结果是术后不久有些病人就会在新 的肝脏内出现复发以及远端转移(肺,脑等)。后来意大利米兰医院的外科医生们主意总结了一下,发现如果挑选肿瘤负担在5公分一下的病人进行肝移植,术 后4年内不出现复发转移的概率可以高达70%。这个规律后来得到多家医院的证实,演变成了著名的米兰指南。这个指南的结果就是只给符合这个指南标准的病人进行肝移植,超标的病人只能寻找其他办法。但什么办法能比得上把原发肿瘤以最干净的手段拿走的肝移植手段呢?所以大家自然就拼命想挤进移植的允许范围,于是就生出一些肿瘤减负的尝试。出发点是这样的:既然你规定肿瘤不得大于5公分,那我就先把大于5公分的肿瘤减负的5公分一下不就可以了吗。实际执行起来是八仙过海,五花八门的办法都有人试过。其中最成功的就是射频消融减负,来自美国加州大学的旧金山医学院。这个办法是用肿瘤局部微波加热 把肿瘤烧死,然后观察肿瘤在两个月后的情况,如果肿瘤稳定在5公分以下就可以做肝移植了。按说这是个自欺欺人的做法。难道为了符合米兰标准,把肿瘤强行暂时弄小就可以了?那每一个病人都符合移植条件:只要把肿瘤切一块下去不就小了?癌症的问题永远是扩散的问题,这种在原发肿瘤上做手脚的办法怎么解决扩 散的问题?然而证据是确凿的:射频减负后符合移植条件的病人真的就不会出现移植后复发和转移,疗效甚至好于没做过射频,但原发灶符合米兰移植标准的病人。这就演变成了当今肝移植的米兰标准旧金山操作和指南。这又是什么道理呢?这里的秘密在2个月的判断期上。就是说,不是射频减负之后马上就可以做移植,而是要等两个月后看肿瘤是否一直稳定在5公分之下,并且不出现新病灶。只有符合这个标准的病人才能取得良好的移植结果。也就是说还有不符合这个条件的病人。不 符合是因为原发灶在两个月内或者长回原来的大小,或者有新的病灶出现。如果是简单地切一块下去,估计大多数熬不过这两个月的观察期便会出现反弹或者新病 灶。那么这两个月的观察期到底考验了什么?表面上看是检验了肿瘤是否会疯长,但骨子里是检测了共存/预存免疫的强度。大家可以设想,直接对原发灶大开杀戒 的后果之一就是杀死很多肿瘤,释放很多抗原,激活了那个与原发灶平衡的抗肿瘤免疫(如果有这个免疫的话)。激活的结果是这个免疫对原发灶进行攻击,限制其生长,对外周扩散灶进行清扫。在两个月的时间内,如果原发灶不能迅速生长,没有扩散灶出现,不就是间接地告诉我们,这个激活免疫的治疗是有效的吗?如果在 这样一个有着免疫监控的条件下做肝移植,等于手术对原发灶进行了彻底切除,同时保障了一个术后免疫监控的存在。当然有可能比完全依赖原发灶大小而选择病人 的方法来得可靠。讲过这个例子,大家就不难理解术前化疗之所以有效的道理了:在切除原发灶之前利用抗原释放狠狠地把抗肿瘤免疫放大一下,让它能存活更长时 间,在术后发挥更大的清楚扩散灶的作用。既然是这个道理,那么就不难理解只有当肿瘤死亡的方式能够释放抗原的时候,减负才会激活免疫。也就是说,不是所有的肿瘤减负手段都能达到射频减负的效果。比如说,在射频方法之前就尝试过介入化疗的手段来减负,然后做肝移植,但效果不明显。仔细看,只要是在进行这个试 验的时候有些医院没有实施两个月的观察期。但就个体病例来看,介入化疗减负后实施肝移植的最有效的病人一般都是减负后两个月内原发灶稳定在指南标准以下 的。也就是说,是间接显示了抗肿瘤免疫存在的病例。我知道很多晚期肝癌,肝转移的病人也做介入化疗,但身体根本吃不消。前面讲过是炎症被极大地推高造成了器官和功能衰竭。所以说,不是哪一种减负手段就一定有效,而是因人而异,因癌症发展的阶段而异。


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