主流的错误

　　谢谢你的鼓励。谈到主流的认可，顺便多说几句（留着做个见证吧）

　　其实主流很早就知道抗肿瘤免疫的存在，并且也一直在研究如何利用免疫来控制肿瘤。最大的问题在于近20几年来主流的思维模式和研究模式完全僵化，变成了科学八股，导致了集合很多研究的停滞不前或者貌似有进展但导入歧途。具体到细节，我要说的是主流研究犯的最大的错误有如下几条：

　　1、以偏概全。这是几乎贯穿了整个医学和生物学研究领域，愈演愈烈的一个致命风格。什么叫以偏概全呢？看看我的帖子，再看看过去25年任何一篇顶级杂志发表的抗肿瘤免疫的文章的前沿和讨论部分你就明白了。每个文章都是树叶，但偏偏要扩大成森林，误导整个领域的研究兴趣和方法。

　　2、过多地强调“证据”，压制延展。就是说除非你有实验证据直接证明，不允许有任何的推论。这就促成了上面的只看树叶不看森林的八股习惯：人家不允许你去尝试看看整个森林，只允许你谈论这一片树叶。在这种逼迫下，谁能不犯以偏概全的错误呢？不强调这个树叶就是森林就不能发表。

　　3、机械地以文章决定地位。这就有可能逼良为娼。因为没有文章就没有生存权，而关键是有了文章就能称王称霸，呼风唤雨。这就选择了那些头脑“灵活”，没有什么可输的亡命徒靠造假，夸大等流氓手段发表文章，占领山头。就拿我这里的研究来说，很多都是4-5年的思考和积累才能做到，如果没饭吃还怎么积淀，灶就淘汰了。剩下的是什么样的人和研究可想而知了。

　　4、脱离临床实践。这个是因为以文章定地位，所以自然排斥了绝大部分的临床研究。当今的科研就是Ph.D统治的天下，包括临床医学。就拿癌症来说，有几个高高在上的杂志主编和编委能明白癌症在临床上面临的最大问题是什么？有几个能看得懂临床资料？他们把持的各个杂志的审稿委员会能重视与临床密切相关的研究吗？我最近还跟我的同事开玩笑说以后杂志最好设两个Impact指标：一个是对Ph.D的，另一个是对M.D.的。这样就把尴尬暴露出来了。

　　回头看看免疫治疗走过的途径，每一次的良好开端都被这些八股思维和研究风格毁掉了。等着看吧，最近的牺牲品就是PD-1/PDL-1。好的发现，还是要走入歧途。

主流的免疫治疗热点

  关于对目前主流热衷的免疫治疗热点谈谈看法。当然，一谈到主流热点，免不得言语多有得罪，大家过滤着看吧。

　　1、肿瘤免疫治疗是一个100多年的老话题了，主流医学和制药为什么最近突然对肿瘤免疫治疗大感兴趣呢？说到底就是遵循了那一条不成文的规则：疗效重于一切。或者翻译成网络语言：眼见为实，其他都是浮云。我的意思是说主流突然激动绝不是因为这些治疗背后的理论多么诱人。再进一步，是说主流才不在乎什么研究，假说和前景。他们只在乎疗效。

　　2、那么让主流激动的疗效是什么？首先说CAR-T。目前成功的例子主要集中在B细胞淋巴癌（急性或者慢性）。这是因为CAE-T的本质是用一段特意识别癌细胞某个表面分子的抗体连接到T细胞下游激活通路上，而B细胞上的CD19看起来可以做靶子。虽然正常B细胞也会被杀死，但是由于B细胞不是生命必须的，一时半会儿没有了只是影响抗体的生成，可以用回输正常人血清抗体来弥补。所以针对B细胞（不是癌症B细胞，是所有B细胞）的CAR-T会有效杀死肿瘤加上正常细胞，达到抗肿瘤的目的。在个别临床试验中，抗B细胞的CAR-T甚至达到了90%的完全应答。是不是因为这个数字让主流如此激动？再来说PD-1/PDL-1。临床上目前看到最好的疗效是在黑色素瘤。因为黑色素瘤是非常恶性的肿瘤（类似胰腺癌），很小的肿瘤都很难靠手术治愈，而且是一旦术后转移就会迅速导致恶液质和死亡。另外就是很多病人发现时已经有了转移，所以不适合手术治疗，只能化疗。在这种前提下，特别是在经过了一系列治疗后已经没有其他办法的前提下，PD-1的治疗居然能过在20-30%的病人当中产生抗肿瘤疗效，效果当然值得关注。另外就是除了黑色素瘤，PD-1在其他实体瘤当中，特别是肺癌当中也有类似黑色素瘤实验的表现，这就等于预示这个治疗会在很多其他实体瘤上有效。这就与CAR-T只能在B细胞肿瘤上有效有了很大的不同。所以个大药厂都在追这个药的开发和上市。有人把这个情况描述为八仙过海，但在我看来其实是千军万马过独木桥。

　　3、再来看看疗效。要看怎么衡量和比较。CAR-T能不能高效几乎全部取决于那个靶向分子的特异性。就像上面提到的，在淋巴癌的情况下，CAR-T不是没有副作用，而是很严重：杀死所有的B细胞。只是这个不致命罢了。但是换了别的靶向分子就没有那么幸运了。如果CAR-T识别了正常细胞，对正常组织产生攻击，后果很可能是十分严重的（死亡）。所以目前几乎没有人敢于积极尝试CAR-T在实体瘤（比如说肺癌，乳腺癌等）当中的治疗。其实看透了，CAR-T还是人为的杀伤手段，只不过是披上了T细胞的外衣。另外跟化疗比，其实只要不在乎副作用，化疗在淋巴癌里的应答率也会死很高的。那么相比之下，PD-1的疗效就要更加理想了，肯定比其他常规手段强。但是也只有不到30%的应答率。从应答率上看不比其他治疗好很多，但是在应答的人群里，疗效要比化疗等好很多。就是说，要么不管用，管用就很管用。另外，虽然没有报道，但是从小道消息可以判断PD-1对于术后复发和转移的病例不会有效。最后，从公开报道和小道消息知道，PD-1与其他免疫或者化疗的结合没有明显的增效，从一个方面否定着对PD-1作用机理的解释。

　　4、这两个治疗为什么比以前的一些免疫治疗有效，道理是什么？拿CAR-T来说，最直接的比较是TIL。TIL来自肿瘤浸润T细胞，在体外通过肿瘤抗原刺激扩增，然后回输体内。TIL是美国免疫治疗大师Rosenberg教授当年出名的代表作。虽然真的救活了十几条生命，但是在临床上从来也没能普及的程度。不仅仅是操作困难（CART-T其实更困难），更是因为疗效不佳。为什么？不知道（也没有人要知道）。CAR-T也是靶细胞特异的T细胞，也是体外扩增的，可凭什么CAR-T就能如此有效？这里有个不可比因素，那就是TIL都是针对实体瘤的，从来没有针对淋巴癌的实验。但如果针对淋巴癌做了TIL也会向CAR-T那样有效吗？我的判断是不会。为什么不会呢？这就牵出了为什么TIL的治疗不那么有效的问题。对比着CAR-T的有效和机理，我现在可以肯定多年来我的怀疑了：TIL由于在激活和扩增当中没有受到危险信号的修饰，到了体内很快就耗竭或者衰竭了。CAR-T就不会衰竭，因为它么有走T细胞受体激活和表达危险信号受体的整个通路，二是绕过了这个通路直接接到了下游的功能通路。这就是说，CAR-T不会问自身还是外源的问题，只要是触到了靶向分子就会激活，就会攻击，绝不耐受，可能耗尽，但绝不衰竭。这也就是为什么CAR-T一旦出现自身抗原识别就会产生严重的自身免疫攻击，如不赶紧停止有可能导致死亡的原因。所谓成也萧何，败也萧何。PD-1的机理目前主流的解释是类似于免疫的“刹车”。看似简单，但根据后来的实验结果并不支持这一解释。如果是刹车，那么解除刹车的状态下，免疫对肿瘤的攻击就顺坡而下了。实际上只有很少一部分临床应答看着像是如此。在实验室模型中，几乎看不到能过证明这个解释的实验根据发表。既然没有发表，又是如此热门，我只能推测做了很多试验但都失败了。就是说动物肿瘤模型里没有支持这个解释的现象。其实这与临床上最新的一些观察也是吻合的，比如说看不到与其他免疫治疗结合的增效效果。按说如果PD-1是刹车，其他免疫治疗是推动，那么在增加推力的同时解除刹车，能不出奇迹吗？可的确就是没有。我不知道会不会有人去关心为什么，但我的猜测是不会有的。这就是我说的PD-1早晚还是会死在主流手里。

　　5、我对为什么这两个药有效感兴趣，但对为什么不能都有效更感兴趣。从我以往的经历判断，最好的研究突破口是问一个好的治疗为什么只在有些病人身上有效而在其他病人身上无效？因为只有知道为什么无效才能真正知道疗效的前提是什么，能不能选择甚至创造。拿CAR-T来说，我估计主流根本就不去关心它不能下调功能的危险，一味地追求选择各种靶点来尝试。几年后的结局就是在花费了大量的人力物力（和几条生命）之后，得到与我上面分析一样的结论：这个T细胞不可调，有太大的危险。难道今天坐下来好好想想就不能明白吗？可以的，但是没人这样做。在大量的金钱和市场诱惑面前，我看到的就是一群挖金子的盲人。这一切都源于主流不探讨失败，与时俱进的研究风格。这个风格所带来的结果就是追踪热点，一哄而散，周而复始，永远走不出磨道。在这个过程中错过了一次又一次的机会，忽视了一次又一次的提示，失去了大量的金钱，损失了更多的生命。

　　我知道对主流医学多有不敬了。但话说回来了，在开始我就说了，其实主流俗气得很，就认疗效，不在乎机理和研究。既然如此，咱们还是拿疗效来对话吧。真有把我捧上天的那一天一定是因为我比他们更能救命，而不是因为我在这里的理论探讨。

胃癌术中化疗

　　上面的朋友问我的这些想法是不是借鉴了同事和前辈的研究以及观点，我回答说借鉴了很多人的研究成果，但是不是他们的观点。同一个结果，我从不同的视角来看有可能得出完全不同的结论。这么说很抽象，不好理解。所以正好手头有很合适的例子，举出来说明。

　　最近因为一个亲属的胃癌病例，读了一些胃癌术中术后化疗的文献。我看到的研究表明原发灶侵犯浆膜层（穿透了整个胃壁）的病例一般术后预后不会好，原因应该是肿瘤的高度侵犯也和多发转移是相关的，所以术后出现转移灶的概率大于其他早期病例。事实是局部进展严重的胃癌即便是手术且干净了，预后由于转移，特别是腹腔转移，高发也不好。医学主流的解释是这种局部进犯造成了腹腔多发转移，在手术室看不见，但是术后就成气候了。所以如果采取了术中化疗，直接把腹腔的微病灶杀死就可以抑制术后转移灶的出现，延长生存。事实也是采用了术中化疗的情况下，的确生存期延长了。所以我估计不会有人来挑战这个解释。但是当我从免疫的角度来看这个问题时，特别是术后生存曲线对比时，就产生了问题：按说如果主流的解释正确，那么我应该看到与不做术中化疗对比，术中做了化疗的病人应该在术后的最近一段时间（比如说半年到8个月内）明显减少转移灶，减少死亡。但在过了一段时间后，比如说1年后，这个术中化疗的暂时性效果就会过去了。反映到生存曲线上，就是发病率（曲线斜率）应该与不做化疗的病人类似。但实际上我看到的发病与生存曲线的形状不是这样的：做不做术中化疗在术后前一年内基本上看不出差别。真正的差别出在这段时间之后。不做化疗的病人术后转移集中在1-3年，3年后明显减少（符合我说的3年内有能力独立供血的转移癌细胞都出来了，出不来的除非搭顺风车或者突变就不会出来了）。但做了术中化疗的病人在2年后就明显不发病了，就是说曲线在两年以后就停止快速下降而变平坦了。所以3年或者5年生存期明显延长。问题就出在这里：明明是一个术中临时措施，为了减少腹腔种植转移和抑制已经转移的病灶，为什么不能在当时凑效要等2年后显出效果呢？这个显然是与主流想当然的解释矛盾。我怎么解释呢？我的看法是术中化疗一定没有能够影响术后近期转移灶的出现。既然差别发生在两年以后，就说明本来该两年后出现的转移灶出不来了。有两个可能：要么是出来了但是被杀死了，要么是根本没有出来（出不来了）。前一个可能牵扯到免疫变强，保护期长。但是从术后2年内没有差别这一点看不对：要是免疫增加了的话曲线会变得从一开始斜率就小（死亡率就低），不会等到两年后再变。所以是第二种可能：那些本该在两年后出现的转移灶没有出来。哪里去了呢？我的看法是提前出来了。为什么提前出来？应该是术中化疗造成的。怎么造成的？注意看了一下，发现一个不太提起的现象：术中化疗有严重的副作用，其中之一就是腹腔出血，而且很多病人会有这个副作用。这些就对了：供血改变。转移灶本来出不来，要等机会，结果机会提前来了就出来了。那为什么不会增加死亡呢？我的解释是既然转移灶在免疫保护期之内无法建立，那么这些提前出现的转移灶基本上都落到免疫保护期内了，不但不会建立，反而会刺激免疫延长保护，给后期的抗转移提供支持。这个解释与实际生存曲线是一致的。

　　你们看：一个简单的想当然的做法虽然貌似达到了想象的效果，实际上可能完全不是想象的机理。不但不是，而且还提供了一个“荒诞”的悖论：术后促进转移灶的供血和建立不但不会增加死亡，反而会通过减少将来转移灶在免疫衰竭后出现的机会而延长生存！真的如此吗？一个间接的试验是看看术后并发症严重的病人是不是长期预后反而好于没有并发症的病人？我带着这个问题询问了我的外科合作教授。答案是没有人确切问过这个问题，但是回想他个人一生的病例来看还真的有可能是如此。这个不起眼的疑问有可能用来重新解释肿瘤外科若干现象。比如说，为什么都是切除干净了，妇科肿瘤做盆腔根治手术的预后好于不做的。真的是因为多切了一些微转移灶，还是说手术本身的重创和术后恢复产生的高生长因子促成了转移灶的提前建立？

　　当然前提是要看是不是有较好的预存免疫，能够在术后充分保护和杀死提前出现的转移灶。我就这个可能性问了外科合作教授：是不是术后有很多出血并发症的病人后来的预后证明好于一般其他同类病人？他的个人回忆似乎支持这个可能，但需要抽时间把病例整理一下看看统计学意义。

　　并不是说手术残酷一些就一定好，对于术前抗肿瘤免疫不强的病人，手术本身对免疫的抑制加术中种植转移相比微创应该会造成更大的危害。总的来说，还是微创好于大开刀。但是这其中的道理如果成立并不一定非要通过手术大小来落实。