20）肿瘤疫苗的意义

        肿瘤疫苗的最大作用就是延续肿瘤抗原，为的是启动或者维持一个抗肿瘤免疫应答。肿瘤抗原一般不是肿瘤细胞表面的分子，而是肿瘤细胞内蛋白质中的一个片段。这个片段在宿主体内代表了一个免疫之前没有看到的抗原，因此是可以被免疫识别并且攻击的。这个抗原只在同一个宿主内是抗原，在不同的病例之间是不同的，因此不存在共同抗原和交叉免疫的机会。唯一的例外是，这个疫苗含有一个病毒中的多个可能被不同人群、不同免疫组成所能识别的蛋白质片段，而肿瘤生成是因为病毒感染造成的（比如人的HPV感染导致的宫颈癌，人的EBV病毒感染导致的鼻咽癌）。在目前的肿瘤治疗中最常见的复发转移，都是因为免疫监控的衰竭。比如术后的免疫衰竭，或者是因为不完全手术残留的病灶导致的，或者是因为时间的延续和免疫的正常衰竭。不管因为什么，抗原的缺失应该是核心因素。而纠正这个缺失的最好办法，就是在术后提供间歇不断的抗原刺激。因为抗原在每一个病例是特异的，只有那自体的肿瘤才具有其特异的抗原。因为肿瘤的主要部分或者全部已经在手术中去掉了，患者体内就不再有能够持续维持抗肿瘤免疫应答的抗原。正是因为这个原因，才有了关于自体肿瘤疫苗的概念。虽然自体肿瘤疫苗的使用在几十年来不断有临床尝试，但是背后的使用逻辑却并不清晰，至少不是上面探论所阐述的用抗原来启动或者维持抗肿瘤免疫应答的思路。因为根据探论对疫苗需求的认识，最需要疫苗的时刻是免疫要衰竭之前，而不是免疫处于正常工作状态下。拿一个手术后病例来说，最需要疫苗的时间可能不是术后的近期，而是一年后、两年后免疫将要衰竭退出保护之前。在有限的肿瘤组织和有限的疫苗供给情况下，这个疫苗的实施时机就变成了最关键的选择。而之前那么多的疫苗尝试之所以失败，其主要原因就在大多数尝试都把疫苗注射安排在了术后的几个月内。而且对一个病例需要疫苗是因为需要维持还是需要启动共存免疫不加区分。这两个需求完全不是一回事：前者是已经存在一个共存免疫，术后怎么都可以提供一段时间的免疫保护，等这个免疫衰竭可能要到一两年之后了。而后者是没有共存免疫，急需能够在复发之前建立，只要赶不上建立就会复发。就之前很多疫苗尝试来看，除了脑胶质瘤的尝试属于后者，其他其本上都是前者的情况为主，就是不急着需要术后马上开始疫苗。因此这些尝试的共同错误就是时机不对。除了时间选择，还有位置选择，剂量选择。就利用有限的肿瘤抗原激活最大免疫应答这个目的来看，疫苗的最好实施部位是皮下。疫苗的剂量是一个未知领域，如果以可观察到局部应答这个标准来看，需要的组织量并不是很大。一个2公分左右的肿瘤组织可以制备成足以使用20次的疫苗。假如在4-6次疫苗注射之后能够维持一个2-3个月不衰竭的应答，那么这个数量的组织就可以保证至少3年的免疫不衰竭。对于大多数病例，这个时间的术后免疫保护延长已经足够了（因为经常还会存在疫苗前的一段1-3年的空窗保护期，具体时常要看每个病例的共存免疫强度）。按照这个设计，大多数手术病例应该可以留下足够多的肿瘤组织以满足制备疫苗的需求，从而防止术后免疫的衰竭。而免疫只要不衰竭，根据探论的术后肿瘤复发的窗口模型（上面第8节），就不会出现复发转移。手术可以做到无瘤，而疫苗就是最好的保证“持续无瘤”的手段，那么按照治愈=无瘤+持续无瘤这个定义，疫苗的成功使用一定可以转化成为更高的治愈率。

  使用疫苗的手段说起来简单，但是实战中要解决的问题很多。比如说疫苗的制备形式，历史上怎么做的都有。但是如果把疫苗的上述核心功能理解透彻，其实没有那么复杂，只需要提供死亡肿瘤的碎片到皮肤这个最大的免疫器官就可以了，探论在疫苗制备上面并没有什么创新。有一个核心的问题是疫苗的佐剂。佐剂是促进免疫识别疫苗成分的危险信号物质，也是识别后驱动免疫走向正确应答（比如Th1型）的分化信号。拿动物实验的结果来说，即便是有了免疫应答，不同的佐剂可能会促进不同类型的免疫应答。历史上最好的佐剂显示是微生物制品，后来的研究明白了其实是提供危险信号，诱导局部炎症和推动免疫类型向Th1型发展。近些年的一些佐剂使用了陀样受体的激动剂，道理上也是为了诱导局部危险信号因子的产生，来推动识别了疫苗的免疫应答走向一个正确的分化路径。其实根据这些研究，完全可以考虑直接使用局部提供危险信号因子本身（比如白介素12）。探论在这一点上应该是在全球做的最靠前的尝试了。至少到目前为止，探论的实践显示这个直接使用危险信号因子作为佐剂的做法高度有效，而且除了局部红肿和全身感冒样症状（这个也不是佐剂的作用，而是疫苗的影响），没有其他的副作用。