【以下为译文，英文版原文参考：https://www.medclinrese.org/open-access/on-the-individualized-cancer-management.pdf】

摘要

癌症的个性化治疗与主流医学用于当前临床实践的规范治疗相反。它不是一个花哨的概念，而是一个符合逻辑的必然现实，源自癌症和宿主抗肿瘤应答的内在特性。问题不在于是否该做，而在于如何去做。先前的努力已经让我们可以在癌症患者个体中识别出多种驱动癌症的基因突变，为不同患者采用不同靶向药治疗提供了依据，这些药物可以靶向驱动肿瘤复制的不同激酶。这一进展朝着癌症个性化治疗迈出了一步，但在过去20年里，只是在某些特定癌种中取得了有限的成功。迈向真正的癌症个性化治疗还有一个更大的步骤有待完成。该步骤基于不同癌症患者抗肿瘤免疫的个体差异。因为一旦确定了肿瘤的恶性程度，抗肿瘤免疫是影响癌症患者存活的最重要因素，所以在抗癌斗争中充分认识和利用这一力量可将患者生存期最大化至理论极限。真正的癌症个性化治疗不仅要基于每个患者的个体情况，还必须满足另一个标准，即治疗的效果对该患者而言必须是可预测的，这是当前规范治疗所不具备的特征。因此，根据每位患者的抗肿瘤免疫状况进行治疗，应该是医生在面对每位癌症患者时需要掌握的最关键技能。在过去的七年里，我们一直在探索通过识别和调动每位患者的抗肿瘤免疫来实现癌症的个性化治疗。我们的综合经验表明，即使在过去这种努力并不完美的情况下，仍可显著提高患者生存率并降低成本。随着时间的推移和更多的学习，我们看到这种做法在临床环境中变得越来越实际。当这种个性化方法成为癌症治疗的指南时，我们将看到患者生存率和癌症治愈率方面的临床改善出现重大飞跃。

1.  癌症个性化治疗必须可以预测治疗的效果

目前癌症的临床治疗基于三大支柱:TNM分期、规范治疗和循证医学。为什么这三个支柱是错误的，以及如何替换它们在前面的文章中已经讨论过了[1]。规范治疗被应用于具有相同TNM分期的患者。实际上，这些患者在肿瘤复制模式、恶性程度、转移能力及宿主的抗肿瘤免疫识别和强度等几个方面存在较大差异。尽管存在如此多的差异，先前的癌症治疗指南仍然建议医生用一个固定方案治疗所有TNM分期相同的患者，而不考虑其他差异。这是癌症治疗的规范治疗原则。这种“千人一策”做法的论据是，癌症是一种复杂的疾病，大多数医生缺乏为每个患者选择适当治疗方案的能力，因此，由该领域的顶级专家选择的预选方案将为治疗医生提供良好的参考，无论他是否有能力选择复杂的疗法。毕竟，专家选择的方案已经通过临床试验证明效果最好，这种做法被称为循证医学。这个论点的问题正如我们之前指出的[1]所谓的最佳方案所基于的临床研究从未证明，那些未能表现出最高应答率的其他治疗方案(因此未被选择作为一线治疗)，对于那些对其应答的人来说不是最佳方案。事实上，几乎每一个治疗方案都可以找到对其应答最好的患者，没有“一刀切”的治疗方法可以惠及每一个患者。如果是这样，用一个固定方案治疗数千名不同患者背后的逻辑是什么？根本没有。按道理说，癌症个性化治疗应该是最有可能使每一个患者受益最大的治疗方法。当然，这种方案是根据患者的特殊情况而不是共同特点选择的。一个例子是选择某些癌症患者进行靶向某个突变激酶的治疗，这些激酶造成了肿瘤不受控制的复制。这种疗法显然有益于那些激酶发生突变的人，而不是其他没有突变的人。按照定义，只要是根据患者自身的具体情况选择的任何治疗都将满足个性化治疗的概念。如果患者接受一系列根据其自身具体情况选择的治疗，那么对该患者的治疗就是个性化治疗。但是这个定义还包含更多含义。个性化治疗还必须消除不确定性。临床观察显示，具有相同TNM分期的患者对相同治疗的应答不同。他们的临床生存期差异很大。对于这些差异没有令人满意的解释。我们都知道，即使归入相同的TNM分期，患者实际上也是不同的，但我们不知道到底是什么导致了这种差异。许多前期研究已经探讨了不同患者肿瘤之间的差异。病理学也已经明确了许多不同的肿瘤结构和形态，但形态相似的肿瘤对相同治疗仍表现出不同的应答。最近的分子生物学分析又明确了肿瘤遗传变异的差异，例如一些驱动肿瘤复制的遗传突变。这些认识促进了靶向治疗的发展，使那些肿瘤生长可能被靶向其突变的小分子药物特异性抑制的患者受益。然而，在接受此类特定治疗的患者中，应答也存在高度不确定性，以至于没有人能够准确预测特定患者的治疗效果。如果不能准确预测治疗效果，就不能称之为真正的个性化治疗，它与规范治疗没有太大不同，因为我们只能预测一些患者可能受益，但不能具体说出受益者是谁。在这方面，真正的个性化治疗应符合另一个标准，即消除治疗效果的不可预测性。

2.  癌症个性化治疗是由多变的抗肿瘤免疫所决定的自然结果

目前基于“千人一策”的癌症规范治疗使一些人受益，同时也损害了其他人。对那些对规范治疗无应答的人来说，其危害至少是失去了接受其他有益治疗的机会，更不用说有时标准化方案可能导致肿瘤进展失控。不幸的是，这类患者很多，通常有一半以上的患者在接受规范治疗。避免错误治疗的唯一方法是事先能够知道在特定的时刻对特定的患者来说这个治疗是错误的。了解在哪个时间哪种治疗适合于哪个患者是个性化治疗的基础，因为它基于个体信息、基于特定患者的具体情况。关于癌症有两条最个性化的信息:一条是肿瘤的特性；另一个是宿主对肿瘤的免疫应答。大多数人认识第一个，但不认识第二个。虽然这两个方面都影响病例的预后，但来自宿主的抗肿瘤免疫是对预后更有影响的因素，这一点一直被回避，直到最近。并且，它也是最多变的因素，并导致癌症是个性化疾病因此需要个性化治疗。每个癌症患者的抗肿瘤免疫来自于个性化的遗传组成：肿瘤抗原以8-12个氨基酸肽段的形式在个性化的HLA分子上呈递至个性化的T细胞受体。这一过程决定了两个遗传成分不同的癌症患者之间不存在共同的肿瘤抗原(情况总是如此)。因此，即使在具有相似肿瘤负荷的不同患者之间，更不用说在具有不同肿瘤负荷(质量和位置)的患者之间，特定肿瘤抗原(抗原的来源)的分子性质、可用于呈递的抗原量及其释放途径都将是高度多变的。所有这些因素共同导致患者抗肿瘤免疫的多变性。另一方面，宿主因素也促成了抗肿瘤免疫的变异。例如，肿瘤微环境决定了释放的肿瘤抗原是否以及何时被提取并呈递至T细胞。它还决定抗肿瘤免疫应答(Th1或其他)的方向。局部辅助因子通过抗原呈递细胞上Toll样受体的释放是一个复杂的过程，会显著影响抗肿瘤应答，对此我们知之甚少。毫不夸张地说，没有两个病人会有相同的抗肿瘤免疫。

正如我们之前所回顾的，抗肿瘤免疫对各种肿瘤减负治疗疗效的贡献是决定性的[2]。由于抗肿瘤免疫的这种决定性作用，特定患者对肿瘤减负治疗如化疗的应答由两个因素决定：肿瘤细胞对药物的敏感性和对抗肿瘤免疫的影响。前者有助于短期肿瘤杀伤，而后者有助于长期肿瘤控制[3]。每个接受相同化疗的患者对最终结果的这两种贡献有不同的组合。在一个极端中，没有抗肿瘤免疫的患者将仅表现出药物介导的肿瘤细胞直接杀伤。这种短期疗效的一个简单反映可能是肿瘤暂时减少，三周后肿瘤复发。在另一个极端，具有相对较强抗肿瘤免疫的患者可能在化疗后表现出暂时的肿瘤反弹。因为化疗前肿瘤复制受到免疫的严重抑制，化疗药物无法直接杀伤肿瘤细胞。但化疗却暂时抑制了抗肿瘤免疫，因此化疗后肿瘤复制变得活跃(我们未发表的观察结果)。许多其他应答介于这两种极端情况之间。正是多变的抗肿瘤免疫常常导致不同的患者对相同的治疗产生不同的应答。例如，对一个肿瘤结节进行放射治疗可以杀死肿瘤细胞并根除该结节。放疗释放的肿瘤抗原可激活抗肿瘤免疫。但持续放疗也可能抑制肿瘤内的共存免疫。抗肿瘤免疫的净效应可能是抗肿瘤免疫的激活(远端效应)，或是损害预后和患者生存率的远端转移爆发。决定抗肿瘤免疫是否被激活或抑制的是多种因素的组合，其中包括抗肿瘤免疫的强度和激活状态(我们未发表的观察结果)。另一个例子是最近开发的免疫检查点抑制剂(ICI)疗法。这种治疗可能会产生显著而持久的抗肿瘤应答，导致某些患者临床治愈，但也可能会加速肿瘤进展，导致生存期缩短[4]。为什么同一种疗法在不同的患者中有如此完全相反的应答，原因尚不完全清楚。我们已经调查了这个问题并给出了我们的解释[5]。ICI治疗的作用机制是通过部分清除PD1阳性T细胞，然后通过内稳态驱动激活剩余的T细胞。当这种清除过度到完全清除抗肿瘤免疫时，就会发生肿瘤控制的完全丧失。在相同的抗体给药方案下，是否会发生部分或完全清除取决于几个因素，包括肿瘤的结构、抗肿瘤T细胞的数量、这些浸润T细胞的位置以及这些T细胞上PD1表达的状态。所有这些都具有高度的多变性和个性化。只有研究这些因素，才能确定患者是否会因相同的ICI治疗而受益或受到伤害。获取个人信息的过程是个性化治疗的一部分。没有它，我们只知道在100名患者中，有多少人可能受益，但我们不知道到底是谁。诚然，我们需要个性化的治疗。换句话说，需要对癌症患者进行个性化治疗，因为它消除了对患者生命的猜测和赌博。

3.  如何实现癌症个性化治疗？

如上所述，获取个人信息的过程是选择治疗方案之前个性化治疗的第一部分，没有个人信息，特别是抗肿瘤免疫的现状，就不能准确地选择治疗方案。除了对患者肿瘤及其抗肿瘤免疫的详细了解外，还需要知道在所有可用的手段中，哪一种最能实现我们的目标？但是目标是什么呢？有短期目标，也有长期目标。不同的手段可能服务于不同的目标。例如，患者原发性肺部肿瘤伴1-2处骨转移。什么是短期和长期目标？这个病例能治愈吗？如果能治愈，长期目标将是实现治愈。是什么决定了这个病例是否可以治愈？它往往是抗肿瘤免疫的状态。如果有一个足够好的抗肿瘤免疫，我们就可以期待这个免疫控制新的转移，并限制原发灶的进展。这样就有时间消除现有的肿瘤负担。如果在降低肿瘤负荷的同时，抗肿瘤免疫可增强至可提供充分保护以防进一步建立新转移的水平，则该病例将有可能在消除所有现有肿瘤负荷的情况下实现临床治愈。这是可以做到的，并且在许多情况下已经做到了。这个治疗路径是在抗肿瘤免疫测定后和治疗开始前设计的，由于是根据患者的具体信息预先设计的，并且其结果相对确定，因此是个性化治疗。因此，长期目标是确定的，在这个过程中，每个阶段都有短期目标需要实现，以实现长期目标。例如，我们必须根除骨转移瘤。我们需要选择一种疗法来实现这一目标。但在选择时必须考虑对抗肿瘤免疫的影响。我们通常选择放射治疗，但治疗细节的选择既要满足局部肿瘤灭活的短期目标，还要考虑对共存免疫的影响，以确保抗肿瘤免疫得到保留或激活，而不是抑制。只有将所有这些考虑因素综合起来，我们才能实施真正的个性化治疗。没人能保证每一步都能成功，这是事实。例如，放射治疗不能根除局部骨转移瘤。但这并不是不设计方案并尝试执行方案的理由。在通往患者实现目标的道路上，几乎任何时候都可以有多种替代选择。随着经验越来越多，对短期治疗的微调在实现预测结果方面变得越来越可靠(见下文)。

实现个性化治疗的最关键步骤是收集个人信息，特别是关于抗肿瘤免疫状态的信息。如上所述，关于肿瘤的信息已经成为许多当前分析的焦点，包括由医院进行的常规病理学和免疫病理学分析，以及由商业服务进行的关于肿瘤驱动基因、肿瘤抑制基因和其它预后基因的遗传分析。这些分析通常提供有关肿瘤的详细信息。这些分析的目的是寻找与既定治疗或治疗方案(如指南推荐方案)的潜在匹配项。这种一对一的匹配是由指导方针预先确定的。例如:某一TNM分期的某一类型肺癌有与之相匹配的治疗方案。如果这种癌症在已知的共同驱动基因(例如，EGFR基因)中有特定突变，那么它就与特定的靶向治疗相匹配。如果未发现与可用药物匹配的基因突变，将会有其他一套指南推荐的方案，如使用某些一线药物、二线药物进行化疗等。这种做法已经在临床上进行了四五十年。现在，我们有了另一组信息，这些信息与肿瘤方面的信息一样重要，甚至更重要。这就是抗肿瘤免疫的信息。这是我们抗击癌症时必须依赖的信息。这种抗癌力量的存在早已被认识到，但其临床应用一直被忽视，直到最近免疫检查点抑制剂(ICI)疗法的发展。例如，在目前的任何临床决策中，如手术、化疗和其他肿瘤减负疗法中，均未考虑抗肿瘤免疫的状态。但是正如我们已经指出的[2]，抗肿瘤免疫是所有这些疗法应答背后的支撑。其不参与临床决策的真正原因是临床医生对其重要性缺乏认识，尽管肿瘤免疫学研究者早就认识到其重要作用[6]。尽管如此，许多前瞻性研究已经表明，肿瘤中T细胞的存在是更长的生存期、延迟的术后复发和改善预后的许多其他方面的原因[7][8][9][10][11][12,13][14]，但目前尚无临床决策将抗肿瘤免疫的地位纳入考虑。为了让临床医生认识到抗肿瘤免疫对其患者的重要性，我们需要一种在临床环境中显示和测量抗肿瘤免疫的方法。到目前为止，我们还没有这样的测量方法可供临床医生使用，即使他们希望看到这个抗肿瘤免疫。为了克服这一限制，我们开发了一些测量抗肿瘤免疫水平的实用方法。最直接的方法是观察肿瘤组织中免疫T细胞的存在和状态[15]。此外，我们还建议跟踪敏感的肿瘤标志物，以反映抗肿瘤免疫随着治疗的变化(手稿正在编写中)。病史、与时间相关的肿瘤分布、患者症状的发展，这些都是反映抗肿瘤免疫状况的间接证据。如果我们想找到它，就会找到它，因为它就在那里，并对每一个癌症病例产生最关键的影响。

使用这些个性化抗肿瘤免疫信息的正确方法不同于我们使用从肿瘤中收集的信息的方法。我们不像处理肿瘤信息那样与既定的治疗(药物或方案)相匹配，而是首先评估病例的一般或长期最佳预后，然后设计可能帮助我们实现该目标的治疗方案。我们之所以能够评估病例的一般预后，是因为肿瘤的恶性程度和抗肿瘤免疫水平是决定病例预后的两个最重要的因素。仅就肿瘤收集的信息不能指出病例的结果，因为即使不是那么恶性的肿瘤也可能在没有抗肿瘤免疫控制的情况下进展，更不用说更恶性的肿瘤了。另一方面，只要有较强的抗肿瘤免疫，无论肿瘤的恶性程度如何，预后一般都是好的。所以，在这两个因素之间，抗肿瘤免疫更有影响。实际评估可能需要一些经验，因为需要收集许多患者抗肿瘤免疫和预后的实际数据，以了解抗肿瘤免疫的水平可视为强或弱。这可以通过时间和案例来完成。这甚至可以通过人工智能来实现。在特定的情况下，实现短期和长期目标的设计是我们进行总体评估后的第二步。这可能是一个复杂的步骤，需要灵活性和经验，但肯定有一些规则要遵循。以具有骨转移的IV期癌症为例，当这是一个具有良好抗肿瘤免疫的病例时，我们知道它是潜在可治愈的。但是，如何实现这一潜力将需要一些操作。显然，我们不能在保留骨转移的同时对原发灶进行直接手术。这在过去已被证明是致命的，也是指南不建议甚至禁止IV期病例采用手术方法的原因。在这种情况下，短期目标将首先是提高抗肿瘤免疫，其次是根除骨转移，然后通过最终手术切除原发灶达到无瘤状态。一旦我们有了目标，我们就要选择实现它的方法。理论上，所有治疗方案均可选择。但实际上，我们知道化疗通常足以达到这个目的[3][16]。化疗是否能达到提高抗肿瘤免疫的目的，可以通过跟踪敏感肿瘤标志物的变化来确定。一旦通过1-2个周期的化疗达到这个目标，我们就可以着手根除骨转移。我们需要在放疗前提高抗肿瘤免疫以根除骨转移的原因是，放疗经常会抑制免疫，更强的抗肿瘤免疫可能在放疗抑制后存活(我们未发表的观察结果)。根据经验，通过放射成功根除骨转移的可能性很高，这也是我们选择这样做的原因。然而，还有其他方法可以根除骨转移，包括骨手术和骨折固定(椎体成形术)。应根据患者的具体情况选择哪种方法。但无论如何，所有这些方法都将依赖于抗肿瘤免疫的存在来帮助根除治疗残留的肿瘤细胞。偶尔，根除骨转移甚至可能激活抗肿瘤免疫，这是一个不确定的可喜的效应。在根除骨转移和提高抗肿瘤免疫后，即可进行去除原发灶的最后一步。这之后将达到一个无瘤的状态。仅这种状态并不能保证临床治愈，只有持续保持这种状态才能保证临床治愈。对于癌症等全身性疾病，术后无瘤生存的维持是通过在原发灶切除前保留抗肿瘤免疫的功能来实现的[15]。这就是为什么我们强调在存在肿瘤负荷的情况下提高抗肿瘤免疫的原因，因为需要肿瘤抗原来激活抗肿瘤免疫。按照同一思路，这也是为什么肿瘤疫苗在消除所有肿瘤负担后，能够在维持抗肿瘤免疫方面发挥关键作用的原因。在过去的7年里，我们不仅一直在寻找抗肿瘤免疫的迹象，还一直在利用这种免疫来治疗每一个向我们寻求帮助的癌症病例。经过这么多年和成百上千的病例，我们现在知道在每个癌症病例中跟踪抗肿瘤免疫的状态是可能的，并且有可能通过对其最佳地利用来为患者实现最大的临床获益。

4.  癌症个性化治疗的好处是什么？

奇怪的是，似乎没有既定的标准来衡量对单个癌症患者的治疗是否“有效”。当前的癌症治疗指南源自临床研究，这些研究比较了具有相同TNM分期的患者组的不同治疗方案。患者对这些治疗的应答不同，生存期也有很大差异。这是否意味着在特定疗法下生存期最长的人从这些疗法中受益最多？如果从个性化的角度来仔细审视每一个案例，我们就得不出这样的结论。以我们之前的IV期骨转移病例为例，目前的指南提供了一种只能维持荷瘤状态的治疗方案。患者的实际生存期由其抗肿瘤免疫状态决定，即使在医院和医生之间可能会有所不同，但最终很可能无法实现临床治愈。在这种情况下，无论该患者存活多长时间，规范治疗下的治疗都不能算“获益”，因为他首先应该被治愈。对于该患者，任何非治愈的结果都是失败。因此，必须在每个患者的抗肿瘤免疫状态下考虑治疗效果的测量。由于抗肿瘤免疫状态是影响患者生存的最具决定性的因素，因此抗肿瘤免疫弱且生存期较短的患者实际上可能比抗肿瘤免疫较强且生存期较长的患者从同一治疗中受益更多。理论上，如果对当前可用的治疗方法选择正确不犯错误的话，具有一对肿瘤和抗肿瘤免疫组合的患者就应该获得最大生存期。这个治疗方法可能达到治愈，也可能仅存活几个月，这取决于肿瘤的恶性程度和抗肿瘤免疫水平。在这种观点下，患者是否从治疗中受益可以通过实际生存期与最大理论生存期的接近程度来衡量。图1是该观点的图示。因此，在这种衡量标准下，不仅可以衡量对个体患者的有效性，还可以直接比较某些治疗实体(例如，医院)的优越性，以了解哪一个治疗实体的记录更接近每个患者的最大理论生存期。由此可见，这种测量系统的准确性在很大程度上取决于对理论生存期的评估，这对于主流医学来说是一个全新的概念。然而，通过过去7年的实践，我们认识到这种评估是非常可能的，并且随着经验的积累，会逐渐变得越来越准确。目前，我们的个性化治疗系统可达到> 80%的有效性水平，这意味着接受我们的个性化治疗治疗的患者中，超过80%达到了在治疗开始前评估的潜在生存期的90%。我们将在随后的出版物中介绍其中一些个性化治疗的案例，以说明是如何进行的。

另一方面，主流医学只识别统计数据来得出哪种疗法“更好”的结论。对于大量患者，我们可以编制一条生存曲线来反映总体生存数据，但从上述个性化治疗的角度来看，这并不意味着什么。生存期短并不意味着我们没有为该患者实现最大获益。但是，如果个性化治疗优于规范治疗，那么我们应该预期在大量患者中，个性化治疗下的生存期会更长。因此，针对个性化治疗统计出的总体生存率必须反映这一预期。只有从这个角度，我们才能使用一组接受个性化治疗的患者的统计生存曲线来说明其是否优于规范治疗。为了证明这一观点，我们收集了过去7年中接受我们个性化治疗的一组晚期肺癌患者的生存曲线。选择肺癌是因为它是我们所治疗的最大的患者群体，因此我们有足够数量的患者来体现。这组数据是真实世界的研究，不是临床试验。纳入了所有按照我们的建议进行了个性化治疗的患者，无论生存期长短。仅选择所谓的晚期癌症患者（IIIb-IV期），是因为这些患者最需要个性化治疗。我们的分析中还收集了包括小细胞肺癌患者在内的所有肺癌亚型的数据。一般来说，小细胞肺癌比其他类型的肺癌更“致命”。作为比较，我们搜索并列出了晚期非小细胞肺癌的现实世界研究，以获得生存期数据。可以找到相当多的此类数据来与我们的数据进行比较。图2是数据选择过程。

2014年2月1日至2023年1月31日期间，有六百一十四(614)例肺癌患者联系我们寻求帮助。其中二百三十三(233)例为所谓的晚期TNM病例(包括复发)。其中，156例遵循了我们的个性化治疗建议。其中以腺鳞癌为主，9例为广泛小细胞肺癌，12例为既往早期手术后复发癌。其中10例在治疗期间接受了其他治疗(最有可能是ICI治疗)，并失去了联系。

表I

有几个问题需要讨论。首先，大多数患者来我们这里是因为他们的治疗医院已经放弃了他们，通常是因为他们已经用尽了最有效的治疗方法，例如可以维持疾病稳定2-3年的靶向治疗。我们的研究不包括此类病例，否则他们不会在网上搜索并找到我们，以及克服所有的不便在当地医院落实我们的建议。他们的病例通常比常规的去地区医院的患者更“困难”。我们从不拒绝帮助任何患者，只要他们愿意根据自己的具体情况提出建议。其次，很多时候，因为实际治疗不是由我们提供的，也不完全如我们所愿，结果往往不完全令人满意。即便如此，我们仍设法使这些病例在生存期方面获得了更好的结果。如果所有这些患者都像在医院一样接受我们的直接治疗，我们相信，随着临床治愈率的提高，结果可能会更好。第三，这组数据主要来自前7年，当时我们的个性化治疗处于发展状态。随着个性化治疗准确性的提高，我们期望进一步提高实际生存期。另一方面，如上所述，图3中的存活曲线由隐藏在每种情况下的多变的抗肿瘤免疫决定。无论生存期如何提高，在每种情况下都只能接近理论生存期，正如在晚期肺癌患者的现实世界混合组中一样，理论生存期将接近我们在图3中看到的情况。该曲线的任何显著变化都将来自于能够在没有抗肿瘤免疫的短生存期病例中改变免疫识别的治疗。如果能够有效治疗和控制快速的肿瘤基因变异，其他突破性治疗也是可能的。第四，我们的个性化治疗的直接成本远低于规范治疗。平均而言，我们的患者花费大约一半的钱用于治疗相关的费用，以获得更长的生存期。这种低成本治疗背后的原因是，我们的个性化治疗侧重于激活抗肿瘤免疫。一旦达到这个目标，通常可以获得几个月的时间来持续控制肿瘤。在其他情况下，当抗肿瘤免疫可以建立足够的保护时，我们通过手术进行肿瘤减负，这种操作可以获得更长的无进展生存期。无论谁来支付医疗费用，我们的治疗都可以在保持最大效益的同时，帮助节省大量资源。

最后，我们在此建立了一些新的方法来衡量单个癌症患者的有效性。如上所述，目前尚无针对治疗有效性个性化衡量的概念，更不用说实际的衡量方法。这一衡量背后的科学推理是基于现实世界的观察，即病例之间存在一些根本性的差异，这使得它们在对相同治疗方法的应答和生存率方面存在差异。在某种程度上，这就像“命运”，一个人不能轻易改变它，但要随波逐流。我们在此的贡献在于指出，正是肿瘤和抗肿瘤免疫的个人特征决定了该患者的一切，包括在当前治疗范围内设定生存极限。一旦确定了这一点，治疗的目标就是使每个癌症患者达到最大理论生存期。如果选定的治疗缩短了实际生存期(例如，导致超进展和提前死亡)，那么对该患者来说是坏事，但只是对该患者来说，对另一名患者来说这个治疗不一定不好。在这点上，这种个性化的测量可能不会被用于药物开发。在药物开发中，目的是观察在真实世界的混合患者中有多少患者会对该药物产生反应，使肿瘤减少，从而有利于生存[1]。但这是比较医疗机构之间、治疗方案之间，特别是我们在此讨论的主流指南推荐的规范治疗和个性化治疗之间的治疗水平的一种公平方法。对于比较中的任何医疗服务提供者，均可测量实际生存期与理论生存期的比值(ATS比值)，并可对测量结果进行分级以反映此疗效。例如，应能够看到该治疗下有多少患者达到了最大受益（比值超过0.9）；有多少人表现令人满意(比值在0.8-0.9之间)；多少患者表现一般（比值在0.6-0.8之间）；以及有多少人表现不佳（比值在0.5以下）。然后，患者将能够选择他们喜欢的机构，不一定是基于哪个机构有最大、最现代化的设施，或者最昂贵的服务费用，而是基于他们帮助患者达到最大生存期的能力和记录。按照这个衡量标准，我们的个性化治疗中超过80%的晚期癌症患者达到满意范围的水平(ATS比率>0.9)。按照相同的衡量标准，所有规范治疗机构和方案中超过80%的晚期癌症患者的ATS比率低于0.6。对于通常能够通过手术治愈的早期癌症患者，即使在规范治疗下，ATS比率也应该和个性化治疗相似且令人满意。这并不意味着规范治疗对这些患者有好处。恶性程度较低的肿瘤和较强的抗肿瘤免疫共同决定了这些病例的良好结局。巨大的差异在于晚期癌症患者，如图3所示。在这方面，指南中描述的规范治疗仅使极少数患者受益，而对大多数患者造成不加区别的伤害。我们目睹了许多此类病例在被主流医学错误的治疗后来找到我们寻求帮助。我们将在下一篇文章中介绍其中一些案例。

癌症患者的个性化治疗不是一个新奇的概念，而是一种被高度需要的实践。癌症是一种个性化疾病，在每种情况下都具有多变的肿瘤和抗肿瘤免疫，无论我们是否愿意接受，这一事实都是现实。如我们在此所讨论的，接受这一现实并收集关于肿瘤和抗肿瘤免疫的个性化信息，我们将能够极大地改善癌症治疗的结果并实现更多的治愈。如果因为目前主流医学的固执而拒绝接受这样的现实，我们将像70年前一样继续在黑暗中摸索[21]。本文讨论了个性化治疗的概念、这一概念背后的科学推理、在现实世界中实施这一治疗的方法以及这种实践的结果。在接下来的文章中，我们将介绍详细的案例，以演示如何收集和分析个人信息。如何根据这些信息分析和评估一般预后，以及设计达到最大生存期的途径。如何根据路径设计选择治疗，以及如何预测治疗结果并使其与实际结果相匹配。目标是让这种治疗广为人知，并在广大医院得到普遍接受。这不是一项容易的任务，因为主流医学长期以来一直采用某些难以挑战的原则，包括呈现和判断临床数据的方式[1]。但癌症治疗的关键是患者的最大生存期。任何有助于实现这一目标的事情都应该被考虑，包括我们的实践。有鉴于此，我们在此提出我们的观点和数据以供思考。

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23.            Sacher, A.G., et al., Real-world chemotherapy treatment patterns in metastatic non-small cell lung cancer: Are patients undertreated? Cancer, 2015. 121(15): p. 2562-9.

24.            Simeone, J.C., et al., Treatment patterns and overall survival in metastatic non-small-cell lung cancer in a real-world, US setting. Future Oncol, 2019. 15(30): p. 3491-3502.

25.            Khozin, S., et al., Real-world progression, treatment, and survival outcomes during rapid adoption of immunotherapy for advanced non-small cell lung cancer. Cancer, 2019. 125(22): p. 4019-4032.

26.            Stewart, M., et al., An Exploratory Analysis of Real-World End Points for Assessing Outcomes Among Immunotherapy-Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Clin Cancer Inform, 2019. 3: p. 1-15.

27.            Griffith, S.D., et al., Characterizing the Feasibility and Performance of Real-World Tumor Progression End Points and Their Association With Overall Survival in a Large Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Data Set. JCO Clin Cancer Inform, 2019. 3: p. 1-13.

28.            Lester, J., et al., Retrospective analysis of real-world treatment patterns and clinical outcomes in patients with advanced non-small cell lung cancer starting first-line systemic therapy in the United Kingdom. BMC Cancer, 2021. 21(1): p. 515.

29.            Waterhouse, D., et al., Real-world outcomes of immunotherapy-based regimens in first-line advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2021. 156: p. 41-49.

30.            Siegel, R.L., et al., Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin, 2023. 73(1): p. 17-48

表I

本研究与其他已发表的真实世界研究的患者生存数据比较。晚期肺癌(非小细胞肺癌)的中位生存期为8-12个月，这在所有先前发表的分析中均一致。这些分析通常不包括首次治疗后(14天内)快速死亡的患者。一些研究不包括接受TKI疗法治疗的患者。值得注意的是包括或侧重于接受ICI治疗的患者的分析，其生存期并不比通过其他方式(主要是化疗)治疗的患者好多少，肯定比临床试验中声称的要差。中位生存期(42个月)和5年生存率(33%)均明显优于所有其他研究的数据。我们研究的样本量小得多，这不是仔细选择患者的结果，因为我们试图纳入任何前来寻求帮助的患者，无论其生存潜力如何，只要他们在病程的大部分时间(> 70%)遵循我们的个性化建议。