探论癌症临床管理研究所

第一篇:症状

2020-2-29 22:48| 发布者: admin| 查看: 607| 评论: 0

摘要: 普天之下涉及癌症的文章,开篇无不从癌(肿瘤)谈起,也都是盯着癌后面的道理寻求治疗。因为在其他所有人眼里:肿瘤就是癌症。然而,到了探论这里,癌和症是分开的。癌是肿瘤,是物理占位。但是症却有多种可能:可以 ...
    普天之下涉及癌症的文章,开篇无不从癌(肿瘤)谈起,也都是盯着癌后面的道理寻求治疗。因为在其他所有人眼里:肿瘤就是癌症。
   然而,到了探论这里,癌和症是分开的。癌是肿瘤,是物理占位。但是症却有多种可能:可以是占位引起的咳嗽,憋气,疼痛,梗阻,也可以是肿瘤诱发的免疫炎症和随之而来的一系列免疫症状,大到萎靡无力,代谢紊乱,低烧,胸腹水,四肢浮肿,凝血异常,器官衰竭;小到水肿和组胺造成的疼痛,咳嗽,气喘等。以我的观察,癌症中的很多症状都直接或间接来自炎症。因此在我眼里,癌症的另一个定义是肿瘤和炎症。根据探论,有癌无症不叫癌症,如同HIV感染者不等于是艾滋病,乙肝病毒携带者不一定有肝炎是一个道理。
   这不是文字游戏,而是一个极为重要却被长期极度忽视的诊病角度:你的注意力是盯着癌,还是盯着症?这个不同的视角得出来的结论会很不一样。治疗的思路会很不同。盯着癌就会一门心思减负,一切治疗有效无效以减负程度来衡量,一切研究和创新以减负为目标。这也正是主流医学数十年乃至如今仍然占据统治地位的思维贯式。探论则不同,探论在诊断一个病例的时候,不仅仅盯着癌,更是盯着症。因为这个症状会揭示真正能够影响肿瘤发生,发展,应答,乃至致命的免疫关系。探论在治疗设计的时候更要考虑症对癌的影响。因为所有的减负治疗都或多或少会产生创伤和炎症,而这些现象背后是一个长期被忽视,然而却在千千万万个病例中产生重要影响的症与癌的紧密关系。这个关系可能就是千千万万个治疗失败的重要原因。
   举个例子。一个没有任何症状,体检发现的恶性肿瘤在主流眼里就是癌症。这个肿瘤可能是单发,也可能已经转移。如果是单发,目前的临床指南就定性为“早期”,治疗上就是直接手术。而如果是有转移灶,主流就认为是晚期了,手术肯定不能做了,就去化疗吧。那么预后呢?谁能保证那个“早期”的单发,术后没有复发和转移?如果真的发生了复发转移,主流的解释是:还是发现晚了,肿瘤已经扩散了。那么一个连症状都还没有出现的肿瘤还是发现晚了,已经出了症状的肿瘤是不是就更晚了?早发现做手术都可能已经晚了,那么有症状,更晚发现做手术难道还能有效?还真不一定!二三十年前,癌症病人都是在出现临床症状之后才会去就诊,确诊,手术。当时的癌症有几个能早过体检发现?可是那时的临床事实是,成千上万手术过的病人都好好地活下来了。是的,有复发转移的,但还是有很多活下来了,超过了5年,10年甚至终身痊愈。老百姓以为这是早发现早治疗的结果,所以才形成一个习惯,既今天刚确诊,明天哪怕是送红包托关系也要上手术台的现象。但是那是老百姓,是外行的误解,哪个内行能提供给我一个研究来证实这个解释?比如说术后不复发转移的肿瘤病理都是原位癌,复发转移的都是转移癌?单从一个手术后的肿瘤生物学特性上,我们至今无法看出一个术后复发转移的肿瘤和一个术后不复发转移的肿瘤有什么本质上的区别:它们看上去都是应该能够扩散转移的。而越来越多的临床观察和微观分析及精确跟踪也显示了,几乎在所有恶性肿瘤中,肿瘤细胞的扩散是很早就发生的,理论上可以发生于肿瘤形成独立血供之后的任何时刻。而独立血供可能在肿瘤很小,只有数百细胞的时候就形成了,否则一个成团的细胞,如果没有内部的血管来提供养分、送走有毒的代谢产物,是无法进一步生长的。不但扩散早就发生,而且扩散出去的肿瘤细胞可能长期潜伏在远端组织里,随时会变成一个转移灶导致宿主的死亡。也就是说,到今天为止,所有的证据都反对这样的假设:癌症术后不复发是因为还没有发生癌细胞扩散转移。由此,手术能否治愈癌症这个古老的问题反而变得越来越难以回答了。回到我们的例子:为什么一个病例是有癌无症(体检查出,无症状)切掉了癌最终还是复发转移而亡,而一个有癌有症的病例却能术后不复发转移?这就是症背后的秘密了。探论的解释很简单:有症就有炎症,就可能导致免疫识别,就可能建立抗肿瘤的共存免疫应答。在术后这个免疫存留下来形成了免疫记忆。正是这个记忆,在今后出现转移灶的时候迅速将其杀灭,保护了宿主。这个记忆如果足够强大就能长期保护宿主不建立新的转移灶;如果不够强大就只能保护宿主短期内不建立转移灶。那么根据探论,如果体检发现肿瘤,不应该第一时间手术切掉,而是需要先观察一下,看看有没有抗肿瘤的共存免疫:如果有,就切除原发灶,而如果没有,就要谨慎了。若是有人疑问这样岂不是耽误了治疗?探论则说,所谓耽误不过是一厢情愿:因为肿瘤扩散早在肿瘤被发现之前就已经发生了,与肿瘤的发现早晚没有直接关系。我们能做的就是顺其自然。不急于手术,是要给免疫一个识别这个肿瘤的机会,然后再拿掉这个原发灶肿瘤,留下一个免疫记忆。非要拗着这个规律,结果有可能会是致命的。等待免疫识别期间,即使肿瘤的继续长大,可能导致更多的扩散转移,也只是量的改变而非质的差别,不是早早把肿瘤切了就能躲得开的。相反,如果能够通过等待,在稍晚一些时间建立共存免疫,这时即便已经产生了转移灶,免疫的出现也会控制住它们。探论的研究和临床实践告诉我们:在有共存免疫控局的情况下不会再建立新的转移灶,而之前建立的转移灶也是受到免疫监控的,只是这些早期转移灶像原发灶一样,因为与免疫的力量对比不能被彻底消灭。从探论的角度理解,这就是一个免疫与2-3个病灶之间的平衡。只要采取一些治疗手段(手术、放疗、化疗等)将这些病灶去掉,免疫就可以存留下来。所以,只要依照探论的观点,不仅盯着癌,更要盯着症,就可以绝路逢生,把一盘看似死棋下活。
   既然是讲症状,就说说什么是症状吧。各种肿瘤不同,病例与病例不同,不能一概而论,但是临床上造成症状的原因还是有些共性的,其中水肿是第一大原因。比如说脑瘤的症状在每个病例各有不同,甚至在同一个病例各个阶段也不同,可以影响到肢体,也可以影响到记忆,但是都会有水肿,而且降水肿都会改善症状。那就说明这些症状的原因是脑里病灶造成的水肿压迫并影响了神经活动。降水肿最有效的办法是激素联合甘露醇。甘露醇的道理是增加血浆渗透压,把水从组织吸到血管里。这个是物理原理,可以理解。那么激素呢?激素是抗炎症的最有效药物,而水肿也是炎症最常见的副作用之一。因此,我认为,如果激素降水肿有效就说明水肿的直接原因是炎症。这个简单的推理不但在这里有效,还应该在一切症状测试上有效:如果患者有疼痛,用抗炎症的药物治疗有明显缓解,我就可以得出结论说,这个疼痛来自炎症造成的神经压迫(水肿)。比如说胃癌的症状-胃疼,一般人认为是胃酸刺激溃疡病灶造成的。那么因此,抑制或者中和胃酸就可以缓解。这也在很多病例上得到了证明。但是如果不用抑酸,而用抗炎症的药物,比如说非激素类抗炎症药物(NSAID),或者用激素也能够缓解症状,我们是不是可以认为这个疼痛背后有炎症因素呢?再比如,胃肠道肿瘤造成的梗阻,如果使用抗炎症降水肿手段可以缓解,就说明梗阻不完全是肿瘤长大造成的机械占位效应,就很可能是局部炎症造成的水肿。很多肠癌病例在最初都有梗阻症状,但在采取了禁食和降炎症措施后都能恢复疏通,总不能认为这些情况下是肿瘤堵住了肠道,后来肿瘤自己缩小了吧?肝癌的疼痛更是直接与炎症而非肿瘤大小和位置有关。仔细观察原发肝癌:有些占位巨大,病人却没有什么感觉。这时候的血常规一般不会显示炎症血象。而有些肝脏肿瘤特别是转移癌,占位并不大却会有很强的肝区疼痛。这时候的血常规往往显示炎症血象。同样,如果这个疼痛可以通过抗炎症药物缓解,我只能理解为疼痛是炎症造成的。当然也有不是炎症造成的疼痛,比如说有些骨转移癌。这些情况下有骨损伤和对神经的直接侵蚀,是一个炎症水肿加上肿瘤直接压迫的综合结果,不是单纯抗炎症药物能够完全缓解的,但往往也可以部分缓解。总之,绝大多数癌症的症状,包括一些全身症状(萎靡,厌食,乏力,代谢紊乱,凝血紊乱)都和炎症有关,都可以通过抗炎症手段缓解。所以我说癌症是肿瘤和炎症的结合。
   炎症在这里是一个免疫学概念,而不是非专业理解的感染发炎。什么是炎症呢?严格地讲就是人体先天免疫激活后的一个局部免疫细胞聚集过程。比如说,一个人被马蜂蛰了,受伤部位会迅速红肿疼痛,这就是因为炎症。手上不小心划了一个口子,沾了水,第二天细菌感染了,肿起来了,这也是炎症。炎症发生时,机体的巨噬细胞等一系列白细胞涌向炎症的地点,造成局部细胞浓度增高,同时伴随水分从血管进入组织去支持这些细胞的生存,就造成水肿。炎症不一定都是感染造成的,很多不是,但是感染和其他外源物质进入机体往往会造成炎症。这是因为炎症,是动物和人在数千万年的生存进化中形成的一种保护措施:在没有现代医学条件的环境下,人和动物需要在第一时间发现、包围并迁灭侵入机体的外源生物体(细菌,病毒,寄生虫)。否则这些致命的入侵就可能迅速扩散到机体的其他部位,到那时再想消灭就困难了,不如集中在局部第一时间解决。所以这个炎症是好事,没有它我们人类早就夭折了。但是炎症又是不精确的,只是一个应急措施,不是最终解决方案。最终的歼灭战是要靠精准的、抗原特异的过继免疫(相比先天免疫)来完成。这个过继免疫看到的是每一个不同的病原体的细节,它只攻击具体的抗原,不伤害其他正常细胞,甚至不攻击其它病原体。这个免疫平时分散在全身,只有当有局部炎症的时候,它们才会进入组织寻找认识的抗原。一旦识别了,就进入一个应答的程序:包括放大细胞数量,分泌各种因子,协调各种杀伤。而其中最重要的一条:是下调先天免疫和局部炎症。这就是动物免疫在进化过程中分化出来的两条腿走路,协调配合:一旦发现外源异物入侵,先天免疫首先将之包围,同时呼唤过继免疫来寻找可能的攻击对象;然后是过继免疫识别攻击对象的同时,反过来下调先天免疫。这个过程的完美结合就可以保护我们不受外源微生物的伤害。但是如果这两个步骤不能协调的时候就会出现很多问题,有些甚至是致命的,癌症的死亡往往就是其中之一。我后面会专门谈到。
   炎症的启动可以来自两种信号:一种是病原体携带的外源物质;另一种是创伤。外源物质可以理解,但为什么是创伤呢?我的理解是,在动物包括人类的进化史上,创伤一般都是和感染紧密相连的:创伤越大,感染的机会越高。比如说动物之间的搏斗,甚至是正常情况下的擦伤,撞伤,划伤,摔伤,都是导致感染的前奏。因此根据创伤来启动应急反应可以提前布局预防感染,有进化优势。而创伤的什么信号导致炎症呢?现在我们知道至少有两类信号:一类是正常细胞破裂后的细胞内物质(比如说细胞核内的HMGB1)。这个信号表明有正常细胞死亡了,可能是有创伤和伤害;另外一类是血管破裂后血管内的某种因子看到了血管外的某个受体。由于平时这两种因子是分别存在于血管壁的内外,所以不会导致炎症。当血管因为创伤破裂后,这两种因子一旦相遇,就会诱发炎症。由于创伤导致出血,出血导致炎症,炎症的反作用之一就是凝血,目的是保护血液不流失。肿瘤之所以会诱发炎症,主要也是靠这两个信号:一方面,肿瘤细胞有自发缺血、缺氧造成的细胞坏死;另一方面,肿瘤内血管生长不健全时会有破溃导致微环境出血;再加上放疗化疗和其他减负治疗导致的肿瘤细胞死亡·····因此,炎症是一个时时刻刻伴随肿瘤存在的现象,就像是癌症这个字眼的真实含义。
   那么这个炎症都导致了什么呢?首先是症状,也分两大类:一类是局部的,主要是一切与水肿相关的症状:疼痛和梗阻。另一类是系统的,比如萎靡,厌食,发烧,代谢紊乱,凝血紊乱,体重下降等等,就像典型的流感症状。这些都是看得到的,也都是我们不喜欢的。但是症状的背后是有可能导致过继免疫应答启动的炎症。这个是我们看不见的,却是得到了极其重要的一个结果。有了这个过继免疫,很多传统治疗就变得有效了;没有这个过继免疫的存在,几乎一切治疗都是徒然的。如此看来,症状后面可能隐藏了一个病例内在的生死规律,这就是我开篇不讲癌要讲症的原因。这也是症状对于治疗癌症有利的一面。什么是不利的一面呢?很多先天炎症带来的症状是很严重的,有的可能致命。我在最初的帖子里开篇就以查韦斯的例子讲了恶液质。恶液质症状的可怕记忆令大多数癌症患者和家属刻骨铭心:那是深深的无助和煎熬。后面我还要专门再讲恶液质是怎么回事,是怎么起来的,又有可能怎么去抑制。另外,在过继免疫对肿瘤进行攻击的过程中也会产生症状。肺癌在免疫攻击时导致的肺炎是相当普遍的一个例子。这是因为攻击肿瘤的免疫应答至少有数种,有些几乎看不到症状(比如肿瘤自愈),有些症状很轻,比如细胞免疫攻击为主的Th1型。而有些则较重,比如说以体液免疫攻击为主的Th2型,还有与很多自身免疫攻击有关的Th17型。这些攻击导致了肺炎,连带出一系列症状:咳喘,憋气,甚至胸水。这些症状使得患者整体状况下降,往往导致患者和医生都以为是病情恶化,肿瘤进展了。其实这还真的是冤枉肿瘤了。除非堵了气道,肿瘤占位本身很少造成这些症状。
   了解了症状和局部炎症与过继免疫的关系,就需要面对这个炎症所带来的另一个鲜为人知的结果:促进肿瘤生长。我有个未曾共事过的“同事”,一生做了很多研究和临床实验,在业内很有名气。然而后来沉寂了。数年前沉寂之后我见到他,聊起研究,他跟我提到了很多当时我连听都没有听说过的炎症和炎症因子(HMGB1就是他告诉我的)。他之所以对这些看似跟肿瘤无关的东西感兴趣,是因为意识到肿瘤研究所面临的问题不是 “生”(life),而是“死”。他说的死不是临床死亡,是细胞死亡。在他看来,正是因为肿瘤细胞的不断死亡,才促进了整个瘤体的不断增长。没有死就没有长。我当时并没有完全理解他的意思(就像今天很多人听到、读到了,但没有真正理解探论一样),但是他的话一直留在我脑子里。到了今天,我才开始体会他说的是什么。他看到的是炎症悲观的一面:局部炎症产生大量促进创伤修复和组织生长的因子,正是这些因子导致了肿瘤的疯长。由于肿瘤在生长中多多少少会有坏死,这些坏死诱发炎症,炎症非特异杀死更多肿瘤细胞,诱发更大的炎症,促进更多的肿瘤复制。从肿瘤总是在炎症中长大(晚期的恶液质除外)这一点来看,炎症对肿瘤细胞的生长应该是起了很大促进作用的。这个现象可以用来解释在很多化疗当中肿瘤不但不缩小,还有可能更快地长大。这也可以从化疗后肿标先下降然后加速反弹上看出来。
   历史上大多数的临床总结都把症状(体感差)作为一个恶化指标,就是说有症状的治疗预后,比起没有症状的治疗预后要差。这个是事实,然而,需要看清楚的是,这些观察中的所谓症状和相对应的预后与探论所说的症状和相对应的免疫状态并不完全一致。起码一条:探论认为的理想状态,是有症状然后自发缓解。而这些临床报道中的症状多以治疗当时的体感指数来代表,只看治疗当时体感的好坏,而不在意这个体感的好是根本就没有症状,还是由于症状缓解的表现。探论并不认为应该在有症状的时候治疗,而是强调观察症状走势是否能自发缓解。缓解后才是治疗的时机。探论强调症状,其中的道理是,症状后面往往可以预示一个免疫启动和激活,因为共存免疫的建立往往会下调症状。从这一点上讲,不应该与历史上临床观察报道的症状意义混淆。
   虽然后面我会专门讲到先天免疫亢奋和恶液质,但是这里先强调一下,一个成功的过继免疫攻击也可能因为各种原因导致严重的症状,有时候甚至威胁生命。我听说过的晚期癌症后来起死回生的病例,大多都是先奄奄一息,然后好转的。没有听说过晚期癌症不经过奄奄一息阶段,后来肿瘤却又神不知鬼不觉消失的病例。如果我们认为肿瘤的自愈是免疫的作用,我们就需要看到,免疫很晚启动后,因为肿瘤负担巨大而导致的免疫应答程度很高(否则怎么消灭一个巨大的负担?),以及与这个高应答相关的高症状。所以我说奄奄一息的症状背后可能就是免疫的强力攻击和这个攻击导致的副作用。一个典型的重感冒都可以让我们卧床数天,而感冒是典型的过继免疫应答过程,说明过继免疫有可能会造成严重的症状。有些免疫应答,比如说抗非典病毒的应答,甚至在大多数情况下还未完成就直接夺走了患者的生命。当然,可能这些免疫应答还是在前期的先天免疫部分造成的症状更大,但是我们需要意识的是,没有这些先天免疫就无法过渡到之后的过继免疫。探论看症状是想看清这个症状后面的炎症到底代表了什么?是代表了一个晚期过继免疫衰竭后的,对先天免疫亢奋的失控,还是代表了一个之前因为没有炎症,所以没有免疫识别的初次炎症?因为如果是前者,就代表了大多数屡次治疗后,或者长期术后复发时,晚期癌症病人面临的没有过继免疫可以接班的局面。而如果是后者,就可能潜伏着一个起死回生的机会。就像是那些大剂量激素治疗下治愈的非典病人,不要告诉我是激素清除了非典病毒,让那些病人不死于感染。也别跟我说是激素彻底抑制了免疫,所以这些病人不会死于炎症。这些病人在痊愈后身上是没有病毒的,就是说他们的过继免疫可能在那么大剂量激素下仍然清除了病毒。既然症状都相似,凭什么认为免疫不是在杀肿瘤中过激呢?对待抗肿瘤的免疫应答,大多数情况下是求之不得,但少数情况下刹车可能是更好地做法。探论教给你的就是搞清什么时候加油,什么时候刹车。
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