探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(2)

2020-3-9 15:28| 发布者: 探论| 查看: 764| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 2)探论第二定律:共存免疫的个体差异性及其多变性决定了癌症是个性化的疾病。主流医学总体上支持个性化治疗,也提倡精准医疗。但是到目前为止,其个性化范围主要来自肿瘤生物学方面,比如不同的基因突变导致的对不 ...

2  探论第二定律:共存免疫的个体差异性及其多变性决定了癌症是个性化的疾病。主流医学总体上支持个性化治疗,也提倡精准医疗。但是到目前为止,其个性化范围主要来自肿瘤生物学方面,比如不同的基因突变导致的对不同靶向药的不同应答。探论第二定律认为,哪怕是看似相同的癌症也是一个个性化的疾病,可能在影响治疗效果的决定性因素上有所不同,不可以实施完全一样的治疗顺序和治疗手段。这背后的道理是影响预后的共存免疫在每个病例是不一样的,哪怕是同一类癌症。

不仅病例之间不一样,就是在同一个病例的不同时期也不一样,在同一个病例的不同病灶之间都有可能不一样。而根据探论的第一定律,这个多变的免疫又是影响病例预后最重要的因素,这就决定了每个病例与其他病例的不同是大概率事件。正是因为这个不同,癌症就变成了一个高度个性化的疾病,对一个治疗手段的应答在病例之间不可能随时一致,在同一个病例的不同时间也不会一致,甚至对同一个病例的不同病灶之间都可能不一致。如果承认探论的第二定律,那么就需要对使用患者群体进行的临床试验观察结果做出正确的解读。比如说,目前主流提倡的对比治疗手段的临床试验还是在使用双盲分组的统计学模式。这个模式的基本假定就是所有入组进行随机分配的患者是“相同的”(否则没有意义)。什么是“相同”?在主流医学那里,相同类型的肿瘤(比如肺癌)有着相同的TNM分期,就可以放到一起进行临床试验分组了。而根据探论第二定律,这个看似相同其实很可能是不同的,每个病例有可能落在免疫强度这个维度上的任何一个位置(上图),所以不能进行随机分组和直接对比。如果是在开发一个新的治疗手段,那么对两组数量比较大的个体进行A治疗和B治疗的对比有意义,但是我们可以看到的也仅仅是100个看似相似的患者中对A治疗有应答的数目和另外一组100个看似相似的患者中对B治疗有应答的数目。这个数目的差别仅仅能说明相比之前已经在临床使用的B治疗,A治疗有可能会有更多或者更少的应答人数。由于所有的入组患者都是不一样的,我们不能因此得出A治疗优于B治疗的结论,更不应该让所有的患者从此只接受AB其中之一的治疗。按照探论第二定律做出的实验结果解读应该是:有若干患者适合做A治疗,还有若干患者适合做B治疗。最好的做法是让适合做A治疗的患者去做A治疗,而让适合做B治疗的患者去做B治疗。探论更看重的是一个病例的共存免疫状态和由此而来的免疫分期(上图)。一个没有共存免疫,但是还看不到转移灶的“早期”肿瘤在主流看是一期,在探论看可能是潜在的四期(即早晚会发展成为四期);而一个有原发灶和远端转移灶,但是实现了共存免疫平衡的病例在主流看是四期,但在探论看就是早期(因此叫做假四期)。主流假设TNM分期都是一样的病例应该对治疗的应答一样,所以治疗的方案也一样。而在探论这里是要根据真实的探论分期进行治疗。正是因为看到了这个个性化,探论不会按照一个统计学上的办法来确定如何治疗一个病例。相比之下,由于是从个性化治疗出发,探论从一开始就是根据具体问题具体分析,从根本方法上避免了盲目性。就是这个对个性化的认识才可能定义出对治疗有效性的正确评估。

3)探论第三定律:抗肿瘤免疫的高低,宽窄,有无以及时间长短是由可呈递的肿瘤抗原的数量决定的。这个定律的引申指出决定共存免疫强弱的不是肿瘤负担本身,而是可呈递肿瘤抗原的多寡。在不能持续提供肿瘤抗原的情况下,抗肿瘤免疫会在杀伤超额肿瘤负担中逐步消耗直至耗竭。什么是持续提供肿瘤抗原?这个不是肿瘤负担本身,但是往往是在有肿瘤负担的情况下才能发生。肿瘤抗原一般是细胞内的某一段蛋白质片段,是不能自动依靠肿瘤活细胞提供给T细胞的,需要抗原呈递细胞的呈递。而这个呈递的前提是由肿瘤细胞的破碎和细胞内物质被抗原呈递细胞收集。这个过程在肿瘤的自发坏死和被治疗手段杀死过程中会发生,在肿瘤细胞活跃生长中不一定发生,特别是在新发的转移病灶初始阶段不一定发生。依据这个原则,在一个免疫与肿瘤达成平衡的自然(即非治疗)情况下,肿瘤抗原的释放与肿瘤负担成正比,因此抗肿瘤免疫的整体强度与肿瘤负担呈正比(观察到的情况)。但是在每一个病例中,肿瘤抗原的释放数量和速率都会不同,因此每个病例的共存免疫强弱是不一样的。在极端情况下,肿瘤抗原的释放从时间和数量上有可能导致一个极强的共存免疫,甚至可以达到自愈的程度。而在其他情况下,可能肿瘤的生长模式导致了很少抗原释放,乃至没有充分的免疫识别和共存免疫。探论的第三定律可以解释肿瘤常规治疗为什么可能激活免疫的道理,就是因为大多数肿瘤的常规治疗都是减负治疗,治疗往往造成体内肿瘤的杀伤和死亡,因而释放了抗原激活了免疫(下图)。

最经典的抗原释放就是通过放化疗。在探论数年的实践中,我们可以看到激活的免疫在没有持续抗原供应的场景下不能长期处于激活状态。在体外T细胞培养的观察表明激活的T细胞自然寿命往往只能按照天计算(比如两周)。如果体内T细胞寿命也是如此短暂,那么就需要一个不断的维持机制才能保证T细胞不再应答中耗竭。这个维持机制就是由抗原的多寡来决定的,而抗原的多寡由肿瘤死亡的程度和抗原呈递的环境决定的。每个病例的病灶位置不同,炎症条件不同,所以抗原呈递环境会有很大差别,但是在一个特定的病例中,抗原呈递环境因该是相对稳定的,多变的是肿瘤死亡,特别是在治疗过程中。因此每一个病例都会存在一个抗原随时间和治疗手段的变化,导致所维持的共存免疫的变化。而共存免疫的整体数量和功能就由激活和消耗之间的平衡决定。探论这条定律看似简单,但是背后涵盖的临床意义非同一般。比如免疫检查点的治疗如果只停留在释放被抑制的免疫靶效应细胞多肿瘤的攻击,而不解决这个应答如何持续的问题,就不可能维持长期效果。再比如这个抗原在不完全手术后的大幅缩减可以解释为什么不完全手术可能是灾难性的,导致术后爆发复发转移的观察。而根据这个解释,就可以得出为什么在手术中拿到肿瘤组织,制备抗原疫苗就成了一个极为重要的补救措施,不仅仅是防止不完全手术的灾难性后果,甚至在没有共存免疫情况下都可以通过掌握抗原的释放来启动和维持一个术后保护性免疫应答。最后就是那些主流称之为“传统治疗”的肿瘤减负杀伤手段,其背后的有效性很多都是靠抗原释放来支持的。也就是下面这条定律所说的。


4  探论第四定律:所有的肿瘤减负治疗都会影响到抗原的变化因而影响到共存免疫,因此本质上都是免疫治疗,都具有鲜明的时效性。主流将肿瘤治疗分为传统治疗(三板斧),新兴治疗(精准放疗,物理消融,分子靶向药)和免疫治疗(免疫因子和细胞治疗,免疫检查点等)。这个区分说明,在主流医学眼中,免疫治疗是一个不同于其他肿瘤直接减负的独立领域,是人为和刻意地调动抗肿瘤的免疫应答来实现的。探论则认为,因为对肿瘤的杀伤和减负会导致肿瘤细胞内抗原的释放,也会影响肿瘤的总体负担和免疫与肿瘤的力量对比,因此所有的肿瘤减负治疗都会影响到背后的免疫状态。放化疗释放的肿瘤抗原会直接激活之前与肿瘤共存的免疫;彻底的手术减负造成的免疫结果可能是促进免疫记忆的形成;而不完全的手术造成的结果可能是免疫下调。其他肿瘤杀伤的治疗手段也都类似,都可能影响到之前存在的共存免疫。在探论的实践中可以看到分子靶向药也一样可以激活免疫,或者抑制免疫。总之,在探论实践者眼中,所有的肿瘤减负治疗都会影响到背后的免疫状态,进而影响到后期肿瘤的变化,因此都是免疫治疗。正是因为这个核心认识,探论才有可能考虑利用一切可以利用的成熟治疗手段来调整免疫,而不是紧紧盯着肿瘤减负。而目前主流的临床治疗理念因为只认定这些肿瘤减负手段的减负作用,看不到后面对免疫的影响,就经常会发生因为着急减负而丧失或者伤害了免疫的选择,导致一些不可挽回的错误。探论的第四定律是探论当初与主流治疗在核心思路上分道扬镳的分水岭。因为这个原因,根据探论的第一和第三定律,所有的肿瘤治疗因为都需要考虑到免疫对其疗效的支持和治疗对免疫的影响,就变成了具有时效性的治疗手段。这个核心认识的一个直接延伸就是否定了把一个有效的治疗方案一直用到无效为止的治疗模式。这种“一条道走到黑”的用药模式来源于药物的开发试验,是为了看清那个被测试的药物的确有作用,否则无法下结论。但是用来进行实际上的治疗就没有道理了,因为那样就可能丧失利用激活的免疫达到更佳疗效的机会。以争取临床治愈为例治愈这个概念看似简单,实则拆分开来包含了两个概念:无瘤和持续无瘤(图)

主流医学注重减负,着眼点盯着的就是制造无瘤状态,至于能不能持续无瘤则只能看患者的运气。探论注重的是如何保证持续无瘤的状态,而免疫保护是相对最有效,副作用最小,代价最低的办法,自然也是探论最关心的。正是因为第三和第四定律,所以探论在争取治愈的过程中就可以及时和适当选择各种常规的治疗手段来最大限度激活免疫。但是这个激活的免疫最好的使用不是耗费在相对大的肿瘤负担减负(下图),而是用在达到无瘤后持续无瘤的保护,因为只有这种情况下免疫对肿瘤是占绝对优势的。正因为如此,所以探论不会把一个有效的治疗重复到无效为止,而是会结合各种手段来帮助免疫建立最好的发挥作用场景(以强打弱,右图)。没有第四定律,就不会有探论实践的很多具体思路和做法,所以说这个定律既是探论与主流医学的分水岭,也是结合点(因为探论仍旧会使用主流的所有可能的治疗手段)。

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