探论癌症临床管理研究所

第一章(1)探论第一定律:恶性肿瘤确定之后,共存免疫的状态是影响一个病例预后的最 ...

2021-12-31 00:58| 发布者: 探论| 查看: 3520| 评论: 0

摘要: 探论源自主流医学的肿瘤免疫学临床前研究,早期愿望是把基础研究与临床应用相结合。之前也有一些研究学者尝试把自己研究的单项发现转化到临床上,但是至今鲜有成功(最近风靡癌症治疗领域的免疫检查点治疗是一个意外 ...

第一章:探论是什么?能做什么?如何做到?

 

  探论源自主流医学的肿瘤免疫学临床前研究,早期愿望是把基础研究与临床应用相结合。之前也有一些研究学者尝试把自己研究的单项发现转化到临床上,但是至今鲜有成功(最近风靡癌症治疗领域的免疫检查点治疗是一个意外,后面会有讨论)。数年的临床转化实践之后,到了今天我们终于明白了为什么如此:动物实验都是在一个个具体模型中完成的,所发现的机理也好,治疗模式也好都可能是只在那个特定的模型中适用。没有见过一个动物肿瘤的免疫治疗模型能够在众多模型中有同样效果的情况,而笔者本人30多年的临床前肿瘤免疫学研究也从来没有看到一个特殊的免疫治疗能够普遍适用于大多数肿瘤模型的情况。这种动物模型的高度个性化被错误地解读为病种的差异化,即一个在肺癌肿瘤模型上发现的免疫治疗应该只适用于肺癌,所以不能在其他非肺癌的动物模型中有效。按照这个解读,到了临床上就应该是直接去应用于肺癌。结果是几十年下来,没有一个这样做的临床转化获得过成功。究其原因,这个失败不是动物模型中的发现有错误,是转化当中的把个性化的动物模型放到非个性化的临床治疗模式去验证的做法有错误。几十年来癌症临床治疗进步面临的一个巨大障碍是临床前研究与临床实践的严重脱节,导致有临床话语权的人往往不明白该怎么治病,而做研究的明白人没有临床话语权。这个局面的形成与医学进步导致的知识碎片化有关,与临床机构的科室分割结构有关,与动物模型的个性化与临床治疗的非个性化割裂有关,更与癌症是一个综合复杂的疾病有关。无论是什么原因,探论尝试突破这个割裂。如果认识到这个区别,不再把个性化模型中得到的发现用于非个性化治疗,我们就会发现其实很多时候只要我们找到一个治疗模式为什么在某个特定个体中有效的道理就可以把这个发现转化到具有相似条件的患者身上并取得成功(良好疗效)。这就是探论所作的尝试,即真正个性化的癌症临床治疗。探论能做的就是搞清每一个病例的个性化特点,特别是宿主的抗肿瘤免疫应答随时间和治疗变动的即时状态,根据这个状态推测出最佳预后,并找出实现最佳预后的治疗路径。为此探论在数年的实践中摸索和总结了一套定理和规律(有些甚至已经超出肿瘤免疫学的内容),并在实践中获得了诸多经验,教训和应用心得。探论在此过程中逐步发展成为一个癌症个体化治疗的指导性理论和实践体系,一个可以在临床实践上指导一个病例的任何时期如何根据个性化的限制性条件选择当下最佳治疗路径的指南。总结出来一句话:探论是一个个性化新型癌症治疗指南。因为掌握了主流医学目前还不明白的一系类关于癌症的认知和道理,特别是肿瘤与宿主免疫之间的关系,所以探论才会有在每一个具体病例上超越主流医学的认识程度和由此而来的治疗选择和效果。总结起来也是一句话:探论指导下的癌症治疗一定能获得超过当前主流医学指南治疗下的临床效果。在很多情况下,这个超过可以达到更多的临床治愈。我把探论的这些认知比作实时导航中的卫星系统。对这一“卫星导航系统”所涉及的概念和规律分门别类做出阐述,是这一章的主要内容。就是说这一章有点像“辞典”,是工具总结,后面会经常用到。读懂这一章就会掌握探论在癌症治疗上超越主流医学的大部分“秘密”,为应用探论治疗癌症打下了一个良好的基础。首先,总结起来,探论有五个基本定律如下:

 

1)探论第一定律:恶性肿瘤确定之后,共存免疫的状态是影响一个病例预后的最关键因素。

        这个第一定律来自对大量癌症病例的观察和分析以及肿瘤免疫学多年来对免疫应答所能起到的抗肿瘤功能的深刻了解,是一个理论与实践相结合的产物。探论的实践一再告诉我们,同样的减负治疗无法在所有的患者身上应答一致,也就是说,导致癌症是个性化疾病的根本原因,就是每个病例背后存在着的变化多端的共存免疫状态。肿瘤的生物学特性会通过影响肿瘤恶性程度和转移规律在少数病例中展现关键性作用,但是一旦进入到恶性肿瘤这个范畴之后,其对预后的影响就没有患者的共存免疫状态那么重要了。比如说,肿瘤复制程度的高低在没有共存免疫存在的情况下对预后会有重要影响,但是在有共存免疫存在的情况下,其影响远不如共存免疫的高低来得明确。至于肿瘤细胞的基因突变类型,丰度等个性化因素对预后的影响也无法与共存免疫有无的重要性相比。主流医学也发现个别肿瘤细胞本身的因素会明显影响预后,但仔细分析后会发现,这些因素经常也是通过影响到共存免疫来影响预后。比如肿瘤突变负担(TMB)就是因为一个肿瘤因为容易产生突变而容易诱发免疫识别,所以本质上还是一个免疫学特点。至于在一个具体病例中,这个突变是不是会转换成免疫识别,转化成多强的免疫识别并不能直接与TMB数据划等号。如果机械地对待TMB的数据,而不是直接落实到对共存免疫的个性化观察和判断,在个案治疗选择上还是可能犯错误。主流医学至今没有认识到宿主体内的自发产生的共存免疫的重要性,因此看不到这个免疫对肿瘤的发生、发展,对治疗的应答,乃至造成死亡的意义。看不见其实是视而不见,不代表不存在。在动物实验中,我们可以通过免疫清除来对比有无共存免疫的条件下肿瘤的进展和应答,证明共存免疫的存在是限制原发灶进展,控制转移灶发生的决定性因素。在癌症患者身上我们不能做这个实验,但是在一些特殊情况下我们可以看到共存免疫的意义。比如说,那些使用抗PD-1抗体之后出现超进展的患者体内其实就是发生了抗体介导的免疫清除(后面在描述免疫治疗的部分有详述)。只有当共存免疫被除掉的时候我们才能看到这个共存免疫有多重要,否则我们往往视而不见。探论正是因为明确意识到了这个免疫的存在,所以到处都可以看到它的影响。严格意义上讲,这个共存免疫几乎在所有的病例中都会出现,只是时间的早晚。而这个免疫出现的早晚,强弱,宽窄(即应答抗原在整个病灶肿瘤细胞中的比例)就影响了每个病例的生存。运用这一定律再去看肿瘤治疗,临床上的很多疑惑就能获得一个合理 的解读。探论第一定律的最直接意义就是:在掌握了一个病例背后共存免疫状态之后,结合其肿瘤生物学特点就可以在任何时候对任何一个病例的过去和将来做出解释和预测。这也是为什么探论指导下的治疗可以比主流医学达到更好的疗效的原因。这有些像在二维空间或者在三维空间看待同一个事物(下图),事物本身不变的情况下,由于对其观测的维度不一样,看到的东西就不一样,解决问题的途径也不一样。



        在癌症的分期上,主流是局限于TNM的二维空间,但是探论在此基础上加入了免疫强度这个新的维度,因此看得更准确。比如说,如下图所示,一个在主流的TNM分期上是早期的病例,如果因为发现早,还没有形成共存免疫,那么即便是手术了,也会留下转移灶隐患,在术后复发转移而导致最终的治疗失败。在探论的分期中,这就是一个“假早期”的情况。相反,一个因为共存免疫建立时间晚于转移灶建立,但是已经形成共存免疫同时与原发灶和转移灶平衡的病例,在TNM分期是四期,而在探论的分期就是一个“假四期”,因为这个病例理论上是可以治愈的。因为引入了免疫这个维度,主流的TNM分期和预后的关系就可以用共存免疫的强弱来解释:一个强共存免疫的情况就会产生对原发灶侵犯的限制,对转移灶建立的限制,反映在TNM分期上自然偏向“早期”(注意不是时间早晚的早),预后上自然偏好。而一个没有共存免疫的情况下原发灶的局部侵犯和转移灶的多发都是失控的表现,预后上自然会偏向“晚期”。



        所以探论的分期不是否定主流的TNM分期,只是解释了与这个分期相吻合的观察,同时指出了TNM分期不能准确判断的情况(假早期,假四期等),因此是远比TNM分期准确的分期。探论第一定律的一个引申就是修正了主流医学一贯倡导的“早发现早治疗”的说法。道理就是第一定律告诉我们决定预后的最关键因素不是时间而是免疫状态。如果没有建立共存免疫,那么早发现了也治不好,因为肿瘤的扩散和转移经常发生于肉眼发现病灶之前。这种情况下去掉了原发灶并不能阻止已经扩散的肿瘤细胞建立转移灶,反而不如等到有了共存免疫帮助控制了转移灶再开始治疗。实际观察上相比原发灶的发现和确诊,复发肿瘤的情况绝大多是都是“早发现”,但是治疗效果上远不如对原发灶的控制。其背后的原因主要就是共存免疫状态的差别。需要指出来的是共存免疫的状态不但是决定一个病例预后良好的原因,也是决定一个病例预后不好的原因。很多病例的死亡恰恰就是因为共存免疫过晚启动导致的。这个在后面会有详细讨论。




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