探论癌症临床管理研究所

第一章(2)探论第二定律:共存免疫的个体差异性及其多变性决定了癌症是个性化的疾病

2021-12-31 00:57| 发布者: 探论| 查看: 3116| 评论: 0

摘要: 2)探论第二定律:共存免疫的个体差异性及其多变性决定了癌症是个性化的疾病。主流医学总体上支持个性化治疗,也提倡精准医疗。但是到目前为止,其个性化范围主要来自肿瘤生物学方面,比如不同的基因突变导致的对不 ...


2)探论第二定律:共存免疫的个体差异性及其多变性决定了癌症是个性化的疾病。


主流医学总体上支持个性化治疗,也提倡精准医疗。但是到目前为止,其个性化范围主要来自肿瘤生物学方面,比如不同的基因突变导致的对不同靶向药的不同应答。探论第二定律认为,哪怕是看似相同的癌症也是一个个性化的疾病,可能在影响治疗效果的决定性因素上有所不同,不可以实施完全一样的治疗顺序和治疗手段。这背后的道理是影响预后的共存免疫在每个病例是不一样的,哪怕是同一类癌症。不仅病例之间不一样,就是在同一个病例的不同时期也不一样,在同一个病例的不同病灶之间都有可能不一样。而根据探论的第一定律,这个多变的免疫又是影响病例预后最重要的因素,这就决定了每个病例与其他病例的不同是大概率事件。假如把每个病例的共存免按照控制能力排出强弱,放到一条线上,那么每个病例都会落到这条线的任何一点上(下图)。



正是因为这个不同,癌症就变成了一个高度个性化的疾病,对一个治疗手段的应答在病例之间不可能随时一致,在同一个病例的不同时间也不会一致,甚至对同一个病例的不同病灶之间都可能不一致。如果认可探论的第二定律,那么就需要对使用患者群体进行的临床试验观察结果做出正确的解读。比如说,目前主流医学所提倡的对比治疗手段的临床试验是双盲随机分组对照的统计学模式。这个模式的基本假定就是所有入组进行随机分配的患者是“相同的”(否则没有意义)。什么是“相同”?在主流医学那里,相同类型的肿瘤(比如肺癌)有着相同的TNM分期,就可以放到一起进行临床试验分组了。而根据探论第二定律,这个“看似相同”其实很可能是不同的,每个病例都可能落在免疫强度这个维度上的任何一个位置(上图),所以不能进行随机分组和直接对比。如果是在开发一个新的治疗药物,那么对两组数量足够大的个体进行A药物和B药物的对比可以看到的是100个看似相似的患者中对A治疗有应答的数目和另外一组100个看似相似的患者中对B治疗有应答的数目。这个数目的差别仅仅能说明相比之前已经在临床使用的B药物,A药物有可能会有更多或者更少的应答人数。这个对比结果对于审批A药物是否可以上市有意义,因为既然B药物都已经在售,为什么A药物的总体应答率更高不能卖?这个对比的模式也正是最初由制药厂和审批机构协商之下采用的一个相对“合理”的临床验证。但是由于所有的入组患者实际上是不一样的,我们不能因此得出A治疗优于B治疗的结论,更不应该让所有的患者从此只接受A治疗。按照探论第二定律做出的实验结果解读应该是:有若干患者适合做A治疗,还有若干患者适合做B治疗。最好的做法是让适合做A治疗的患者去做A治疗,而让适合做B治疗的患者去做B治疗。



探论更看重的是一个病例的共存免疫状态和由此而来的免疫分期。一个没有共存免疫,但是还看不到转移灶的“早期”肿瘤在主流看是一期,在探论看可能是潜在的四期(即早晚会发展成为四期);而一个有原发灶和远端转移灶,但是实现了共存免疫平衡的病例在主流看是四期,但在探论看就是早期(因此叫做假四期)。主流假设TNM分期都是一样的病例,应该对治疗的应答一样,所以治疗的方案也一样(实际的临床观察不支持这个假设)。而在探论这里是要根据真实的探论分期进行治疗。正是因为看到了这个个性化,探论不会按照一个统计学上的办法来确定如何治疗一个病例。相比之下,由于是从个性化治疗出发,探论从一开始就是根据具体问题具体分析,从根本方法上避免了盲目性。就是这个对个性化的认识才可能定义出对治疗有效性的正确评估。


       抗肿瘤共存免疫的个性化源于每个患者体内免疫系统组成的差异。这个差异是由每一个个体的遗传差异造成的,具体就是每个患者体内的抗原呈递分子HLA的各种组合是不同的,由这个不同的HLA组合体呈递的多肽抗原序列也是不同的。能识别这个HLA和嵌合的抗原复合体的T细胞受体结构也是特异的。这些遗传上导致的个体化就决定了在A患者体内被免疫识别的肿瘤抗原到了B患者体内虽然也存在,但是不会被识别为抗原。反之,在B患者体内可能其他肽段可以被免疫识别,而在A患者体内却不被识别。由于抗原的个性化,导致了免疫识别的个性化,导致应答的个性化。根据第一定律,共存免疫的水平是对预后的最大影响因素。这个因素都个性化了,预后也就个性化了。癌症因此是由遗传决定的个性化疾病。说的通俗一点,就是各有各的“命”。



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