探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(3)

2020-3-9 15:37| 发布者: 探论| 查看: 759| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 5)探论第五定律:个例治疗有效的定义就是让每一个病例的生存接近理论最长生存期。什么是治疗有效?在这一点上主流医学从来没有做出界定。临床治愈应该是公认的疗效,那么是不是不能治愈的情况下就无法衡量对一个病 ...

5)探论第五定律:个例治疗有效的定义就是让每一个病例的生存接近理论最长生存期。什么是治疗有效?在这一点上主流医学从来没有做出界定。临床治愈应该是公认的疗效,那么是不是不能治愈的情况下就无法衡量对一个病例的治疗效果呢?主流医学通过分组试验所进行的对比是对治疗方案/手段的评估,不是对每一个参加临床试验的病例是否治疗真正有效的评估。探论的第五定律是针对每一个具体病例治疗效果做出的界定。这个界定包含两个衡量:一个是在一个具体病例上的疗效,看的是这个病例在当时的治疗水平和手段下所能达到的最大可能生存与治疗后实际达到的生存之间的差距。另一个衡量就是有多少病例的治疗达到了这个标准。目标上应该争取百分之百,实际上是多少?这个就是有效率的定义。探论关心的是每一个具体病例的治疗上是不是都能做到最合理,是不是达到了那个病例所可能达到的最大生存。比如说(下图),一个自身条件允许治愈的假四期病例,因为按照主流医学的指南治疗,而未被治愈,尽管治疗结果其生存期超过整体四期病例的平均生存期也不能算有效,因为这个病例本来是可以治愈的,就应该以治愈作为有效标准。而把一个内在条件不好(无共存免疫),只能生存不到两年的病例,按照探论的治疗使之延长了生存期到接近两年就是有效,因为那个病例在当时的治疗手段下不可能被治愈。但如果因治疗不当(比如按照现行指南治疗)生存不到一年就是失败。同是没有治愈,前者因为接近理论生存期就可以说是有效,后者因为远不及理论生存期,所以就是失败或者无效。按照这个定义来界定疗效绝不比主流医学的治愈定义要“宽松”,因为所有符合主流医学指南能够治愈的病例也都会在探论指导下治愈,更重要的是还会有很多不符合主流医学指南条件的但是本质上可能被治愈的病例(比如假四期)也会被探论治愈。按照这个衡量标准,理论的有效率就是100%,就是说让所有的病例都能做到病例本身条件和现有医学手段最佳结合所能做到的最大生存。然而实际实施上会有偏差,会有误判,会有弯路,所以到不了100%

因为对一个病例的理论生存期的分析可能会有不同的看法,而这个分析也是随着经验的积累慢慢得到修正的,所以能不能判断一个病例的理论生存期就是一个关键的问题。那么探论又是如何判断哪一个病例有可能被治愈,哪一个不可能被治愈呢?不可能治愈的情况下的最长期生存又是怎么界定呢?根据探论第一定律:只要掌握了每一个病例背后免疫的状态和其肿瘤生物学特点,这个病例的前期走势和后期预后就可以被解释和预测。这个解释和预测就可以给出这个病例在当时的情况下是否可能被治愈,如果不能,会发生什么事件影响生存。而根据这些判断所设计的治疗,如果达到或者接近了预测的时间就说明治疗是合理的,有效的。探论至今的实践证明,按照一个病例的共存免疫与肿瘤之间相互关系,以及由此而来的病史和治疗应答经过等等间接证据所做的综合判断是准确的。至少在是否可以治愈,是否会有复发转移上的判断是高度准确的。这个判断会随着更多的参考指标的建立变得越来越准确。探论第五定律的意义就是否定了目前用一个基于统计数据所制定的单一治疗方案和路径来套所有患者的做法。因为主流做法是在明明知道其中相当大的一部分病例不会获益的前提下,让所有看似相似的患者去做同一个治疗(所谓一线,二线治疗方案),这从一开始就放弃了争取在每一个病例上获得最长期生存的努力。如果摒弃主流当前的基于统计数据的治疗指南,采取探论的个性化治疗指南,不论是治愈率,还是生存期,长期下去一定是探论的个性化治疗会通过在每一个具体病例上的改善而展现出在总体上的更加有效。比如说,主流医学的统计显示,胰腺癌的5年以上生存不到5%,平均生存期是9个月左右,那么长期下去,当探论积累了几十,几百,上千个胰腺癌病例的时候,所显示的治愈率以及生存期一定会明显优于主流医学的数据。


以上探论的五个基本定律,把探论区别于主流医学的核心之处做了突出的概括。这些定律不仅是探论的基础,更重要的是它们具有否定当前主流治疗指南中的某些核心思路的意义。这五个定律初步界定了探论是什么(观点及其应用范围)和能做什么(实战和衡量战果)的问题。随着探论的进步,将来可能还会出现越来越明显的其它基础定律,从而进一步夯实探论的科学地位。由以上五个基本的定律,探论还衍生出一些次级规律,具体方法和临床经验等其他具体区别于主流医学的特殊之处。这些探论的特殊知识和手段是落实使用探论的工具。它们与探论的五个基本定律一起组成实施探论的实时“导航系统”,用来判断每个病例在每个时刻的位置并规划使其走向最大生存的路径。下面分别介绍这些探论独特的规律,经验积累和特殊手段:

 

6)肿瘤的复制模式以及背后的药效原理。探论虽然强调免疫的影响(第一定律),但那是在肿瘤生物学确定恶性肿瘤的前提下。但什么是“恶性肿瘤”呢?主流目前的定义是建立在行为上的:侵犯组织,发生转移的肿瘤就是恶性的,否则是良性的。这个定义没有错误,但是还是停留在知其然,不知其所以然的境界。探论对此做一个更深一层的定义:能够自主复制的就是恶性肿瘤细胞。否则可能是伴随恶性肿瘤进展的非恶性肿瘤细胞。什么是自主复制呢?就是不需要某种来自宿主的生长因子刺激就能进行不间断DNA复制和细胞分裂的行为。这难道不是所有肿瘤之所以为肿瘤的本质特征吗?不一定。探论在数年的实践中发现并不是这样。虽然大多数癌症病例中的肿瘤是自主复制驱动的真正的恶性肿瘤,但是的确也有些肿瘤的最初发生并不是在自主复制的作用下产生的。然而不幸的是因为认识上的误区,这些病例被当成了恶性肿瘤进行治疗,反而在治疗中发生了自主复制的形成和肿瘤的恶化,最终发展成为恶性肿瘤。所以正确区别自主复制和非自主复制,区别恶性肿瘤和非恶性肿瘤应该是每一个病例进入治疗前的必要甄别。后面会给出如何区别这两种复制的方法,这里要讨论的是从高度活跃的自主复制到极端不活跃的非自主复制之间是一个渐变的区间,每一个病例的肿瘤细胞复制都落在这区间的某个点上。探论要做的首先就是对一个病例的肿瘤本底复制模式做出正确的评估,然后根据这个评估来设计针对这个复制模式的治疗路径和手段。比如说,一个不断长大的肿瘤中不是所有的肿瘤细胞在复制能力上都是一样的。这一点如果挑出来特地进行强调有些奇怪:没有人相信所有的肿瘤细胞都完全一样,但是难道肿瘤不是因为所有(或者绝大多数)分布在肿瘤内的细胞复制后变大的?这里其实是两件事:一件事是说肿瘤长大,那么可能是其中的大多数细胞原地复制后造成的,否则肿瘤就不可能平均地增大。另一件事是说一个增长的肿瘤中不是所有的细胞都有同样的复制能力,有的细胞能力很强,是真正意义上我们所理解的“癌”,自主复制增长,类似干细胞;而其他的则能力不强,需要依赖某种生长因子的帮助后才能复制,有点类似一个良性肿瘤,能长,但是需要局部条件,即便扩散出去了也不能形成自主复制的新病灶(转移灶)。根据已经看到的研究和证据,探论认为一个病例中的自主复制部分是由能够驱动肿瘤复制的基因突变产生和维持的,比如KRAS突变,EGFR突变ALK融合突变等等,这部分的占比在每一个肿瘤都可能不一样,从很低的百分之一,到很高的90%以上。是什么决定这个比例呢?探论认为有三个关键因素:一个是驱动突变的自主复制效率。效率越高的驱动突变,就越单一(即不会发展出其他驱动突变);第二个是非自住复制细胞的来源。如果是来自自主复制细胞的变异和丧失驱动基因可能就不会很多。而如果是来自最初原位癌的其他非恶变细胞就可能会很多。第三个重要的因素就是自主复制是否可以通过直接和间接的因子来调控非自主复制的程度。这个程度越高,一个单一复制驱动突变就可以以很少的自主复制控制很多的非自住复制。根据这个分析,大多数肺腺癌(特别是EGFR基因突变驱动的肺腺癌),还有一部分低级别的肉瘤和脑瘤就是这种由少数单一突变驱动的组织复制带动大量的非自主复制的情况。相反,如果自主复制的驱动基因比较混杂,没有一个突变能够绝对主导,那么多个自主复制存在的情况下,非自主复制的比例就可能下降。如果一个肿瘤的自主复制细胞不能通过直接或者间接方式刺激非自主复制细胞的复制,那么这个比例一定会大幅下降。下面的问题是:一个只占很少比例的自主复制是如何拉动/带动大量非自主复制呢?目前探论看到的临床观察和发表的研究首先指向炎症调控这个最常见的模式(下图)。

自主复制细胞通过启动自身的NF-kB通路分泌炎症驱化因子来诱发一个炎症,这个炎症分泌的各种因子中的一些刺激非自住细胞的复制。这个认识可以解释靶向药使用后的经常看到的快速症状缓解,说明炎症是下调的。这个是因为靶向药抑制了少数自主复制细胞的代谢活动,阻止了炎症趋化因子的生成,因而驱散了之前一直存在在病灶附近的炎症。至于是不是自主复制的细胞能够分泌直接导致非自主复制细胞复制的生长因子,目前没有证据支持这个推测。加上自主复制可以诱导炎症,而炎症可以刺激肿瘤进展这些观察,探论认为最大可能性是非自主复制的进展是靠炎症驱动的。临床上有一些多靶点靶向药(比如安罗替尼,乐伐替尼等)往往可以阻止很多炎症导致的肿瘤进展,但是不能改善体感的原因可能就是通过抑制炎症导致的非自主复制部分的肿瘤进展。这些靶向药虽然能看到应答效果,但是往往不能改善体感,说明作用的对象不是自主复制细胞,不能抑制炎症的生成(驱化)。

  这个对肿瘤复制驱动上的两分法的界定对认识每一个病例的个性化和选择治疗方案有很大的临床意义,因为当一个肿瘤中混杂存在这两种肿瘤细胞的时候,就可能因为两个成分的比例不同而产生对一个相同治疗的不同应答,也就是导致了病例间的差别。从一个极端,当一个肿瘤中的大多数肿瘤细胞(比如说70%以上)都是自主复制的情况看下来看,化疗药会因为肿瘤的高度复制而十分有效,而化疗药本身产生的炎症环境不会对这个肿瘤的反弹产生刺激。到另一个极端,一个肿瘤中只有极少数自主复制的肿瘤细胞(比如说不到5%),但是这些细胞会通过自身的复制直接或者间接产生其他非自主复制细胞复制时需要的因子,因而“维持”整个肿瘤的增长。在这种情况下,化疗是否能做到“有效”就要看针对的是哪个成分:如果只是针对自主复制的成分,杀死的肿瘤数量就很少。而如果非自主复制成分受化疗产生的炎症刺激敏感,复制甚至高于不化疗时候的水平,就会出现化疗不但杀伤有限,反而导致肿瘤整体进展加速的局面。但是同样面对两个极端情况换成另一种治疗可能效果就完全相反。比如说在一个高自主复制的肿瘤中,基于生长通路分子改变的蛋白激酶抑制剂(比如最常见的EGFR)靶向药往往效果不明显,或者不能持久;而相比之下,基于同样通路的靶向药在一个自主复制极低的肿瘤就可能高度和长期有效。靶向药背后的深层机理后面专门会专门讨论,这里想要强调的是如果控制了一个肿瘤的全部或者大部分自主复制,就可能控制这个肿瘤的进展,而不必要局限于某种手段。这个手段可以是放化疗的直接杀伤,可以是免疫激活后对肿瘤复制的压制,也可以是靶向药阻断了肿瘤的复制通路。不管是什么手段,只要能够做到压制肿瘤的自主复制的前提下不刺激肿瘤的非自主复制就可以。但是恰恰在这一点上,各个手段有其局限性,化疗会刺激非自主复制,免疫没有激活时就不能有效控制肿瘤的自主和非自主复制,而靶向药太多的时候受突变基因(靶向分子)丰度的限制,还会产生分子耐药。相比之下,如果能充分利用,还是免疫这个手段更可靠。虽然还有很多疑问存在,至少目前探论已经认识到自主复制和非自主复制的存在以及这两个比例在每个病例中可能起到的影响。至少我们可以在选择治疗手段的时候考虑到这个影响,至少我们有一个努力的方向。在探论实战中,我们目前最需要掌握的是区分每个病例中这两种成分的比例和在治疗中的变化。目前我们能够找到的指标是常用的用于检测肿瘤复制的免疫组化Ki-67分子标记。这个标记的强阳性染色的结果往往反映出肿瘤的自主复制成分。特别是在一些腺癌(比如肺腺癌)当中,Ki-67的染色深度以及着色细胞的细胞核大小可以反映出自主复制与非自主复制的成分。而另一个标记肿瘤复制的分子PNCA的染色则可以看到很多Ki-67染色上阴性的细胞也是在复制状态的,更多反映出非自主复制的成分。把这两个染色放到一起对照就可以看出来一个肿瘤中的自主复制和非自主复制的成分组成比例。后面多次提到的肿瘤标记物当中也会有反映多成分肿瘤复制的肿标。在有多个敏感肿标存在的情况下,有可能每一个肿标都会对应一个特殊的自主复制或者非自主复制的肿瘤成分。

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