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第一章(3)探论第三定律:抗肿瘤免疫的高低,宽窄,有无以及时间长短是由可呈递的肿 ...

2021-12-31 00:56| 发布者: 探论| 查看: 3683| 评论: 0

摘要: 3)探论第三定律:抗肿瘤免疫的高低,宽窄,有无以及时间长短是由可呈递的肿瘤抗原的数量决定的。与其他免疫应答一样,抗肿瘤的免疫应答也是一个抗原特异的免疫反应,需要抗原的存在才能存在。这个定律的引申指出决 ...

3)探论第三定律:抗肿瘤免疫的高低,宽窄,有无以及时间长短是由可呈递的肿瘤抗原的数量决定的


        与其他免疫应答一样,抗肿瘤的免疫应答也是一个抗原特异的免疫反应,需要抗原的存在才能存在。这个定律的引申指出决定共存免疫强弱的不是肿瘤负担本身,而是可呈递肿瘤抗原的多寡。在不能持续提供肿瘤抗原的情况下,抗肿瘤免疫会在杀伤超额肿瘤负担中逐步消耗直至耗竭。什么是持续提供肿瘤抗原?这个不是肿瘤负担本身,但是往往是在有肿瘤负担的情况下才能发生。肿瘤抗原是细胞内的某一段蛋白质片段(8-24个氨基酸长),是不能自动依靠肿瘤活细胞提供给T细胞的,需要抗原呈递细胞的呈递。而这个呈递的前提是肿瘤细胞的破碎和细胞内物质被抗原呈递细胞收集。这个过程在肿瘤的自发坏死和被治疗手段杀死过程中会发生,在肿瘤细胞活跃生长中不一定发生,特别是在新发的转移病灶初始阶段不一定发生。依据这个原则,在一个免疫与肿瘤达成平衡的自然(即非治疗)情况下,肿瘤抗原的释放与肿瘤负担成正比,因此抗肿瘤免疫的整体强度与肿瘤负担呈正比(观察到的情况)。但是在每一个病例中,肿瘤抗原的释放数量和速率都会不同,因此每个病例的共存免疫强弱是不一样的。在极端情况下,肿瘤抗原的释放从时间和数量上有可能导致一个极强的共存免疫,甚至可以达到自愈的程度。而在其他情况下,肿瘤的生长模式可能导致很少抗原释放,乃至没有充分的免疫识别和共存免疫。探论的第三定律可以解释肿瘤常规治疗为什么可能激活免疫的道理,就是因为大多数肿瘤的常规治疗都是减负治疗,而这个治疗往往造成体内肿瘤的杀伤和死亡,因而释放了抗原激活了免疫(下图)。



最经典的抗原释放就是通过放化疗。在体外T细胞培养的观察表明激活的T细胞自然寿命往往只能按照天计算(比如两周)。如果体内T细胞寿命也是如此短暂,那么就需要一个不断的维持机制才能保证T细胞不会在应答中耗竭。这个维持机制就是由抗原的多寡来决定的,而抗原的多寡由肿瘤死亡的程度和抗原呈递的环境决定的。每个病例的病灶位置不同,炎症条件不同,所以抗原呈递环境会有很大差别,但是在一个特定的病例中,抗原呈递环境因该是相对稳定的,多变的是肿瘤死亡,特别是在治疗过程中。因此每一个病例都会存在一个抗原随时间和治疗手段的变化,导致所维持的共存免疫的变化。而共存免疫的整体数量和功能就由激活和消耗之间的平衡决定。探论这条定律看似简单,但是背后涵盖的临床意义非同一般。比如这个抗原在不完全手术后的大幅缩减可以解释为什么不完全手术可能是灾难性的,导致术后爆发复发转移的观察。而根据这个解释,就可以得出为什么在手术中拿到肿瘤组织,制备抗原疫苗就成了一个极为重要的补救措施,不仅仅是防止不完全手术的灾难性后果,甚至在没有共存免疫情况下都可以通过掌握抗原的释放来启动和维持一个术后保护性免疫应答。最后就是那些主流称之为“传统治疗”的肿瘤减负杀伤手段,其背后的有效性很多都是靠抗原释放来支持的,也就是下面这条定律所说的内容。


        在认识到抗肿瘤应答对抗原释放的严重依赖后,第三定律的另一个引申意义是否定了在当前肿瘤免疫领域广为流传的一个免疫杀伤肿瘤并自身维持的“环”模型。这个模型也是基于抗肿瘤的应答需要抗原支撑的原理,但是强调抗原的来源不是自发坏死和治疗杀伤,而是免疫杀死肿瘤之后继续释放抗原导致更多的免疫激活。根据这个模型,抗肿瘤的免疫应答一旦启动就可以“自我维持”下去。虽然在个别的动物实验模型中似乎可以看到这种现象(包括笔者早期的白介素12的抗肿瘤模型),但是在临床上看不到这个模型的支持证据。除了使用抗PD-1抗体获得持续应答的一部分病例,其他靠肿瘤杀伤释放抗原导致的免疫激活都不是自我维持的,都需要再次杀伤来提供抗原和刺激免疫再次激活。即便是PD-1有效的病例中也鲜有能够自我维持应答直到清除肿瘤负担的情况(占整体应答的10%左右)。就是说,这个靠免疫杀伤来提供抗原的“环”在绝大多数情况下看不到。即便是存在,也只在在极端特殊的情况下才能发生,而且还有待证实。



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