探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(4)

2020-3-9 15:54| 发布者: 探论| 查看: 626| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 7)共存免疫的检测和判断:活检或者手术组织中的免疫与肿瘤的关系。一个最常用最有价值的判断共存免疫状态的手段是直接观察肿瘤组织中的T细胞与肿瘤之间的关系。这是基于免疫学规律,认为应答一定是体现在抗原位置上 ...

7)共存免疫的检测和判断:活检或者手术组织中的免疫与肿瘤的关系。一个最常用最有价值的判断共存免疫状态的手段是直接观察肿瘤组织中的T 细胞与肿瘤之间的关系。这是基于免疫学规律,认为应答一定是体现在抗原位置上,而不一定是在全身的原则。抗原位置对肿瘤而言就是病灶,所以病灶的活检组织和手术组织就是观察免疫应答的最佳位点。主流医学之前有过很多关于实体瘤当中T细胞浸润与术后预后相关的报道,总体上支持T细胞数量越多,特别是CD8T细胞的数量越多,预后越好的判断。这些研究的意义是重大的,支持手术时候的共存免疫强度会决定术后的预后的观点,进而支持探论的关于术后转移复发的规律描述(后面会讨论)。但是这些研究和结论至今也没有应用到临床上来指导一个具体病例如何做才能减少术后复发转移。其中的主要原因是研究向临床的转化的体制性割裂(明白的没有临床话语权)。另外一个限制就是之前的研究模式只看统计,不顾个体,这种对一个群体的观察和统计虽然可以找到一个“可以预测”的指标(比如T细胞浸润程度),但是这个指标具体到每一个病例时怎么使用,就没有人能说清了。然而癌症是一个个性化疾病的重要原因,就是在背后决定了每个病例预后的免疫关系是高度个性化的(第二定律),不清楚怎么把一个统计学上的发现应用到一个具体的病例判断上就没有临床意义。所以探论的做法是观察每一个病例中肿瘤与免疫之间的关系,既要找到共性规律,又要照顾个性特殊情况。探论对肿瘤组织中免疫的观察是基于对抗肿瘤免疫应答如果有效的两个假设:1)这个应答会破坏肿瘤的结构;2)这个应答可能会抑制肿瘤的复制。只要带着这两个假设去观察,大多数情况下是很明确的。以破坏结构来说,一般的实体瘤有明确肿瘤结构的是大多数(中分化,高分化),如果肿瘤的结构从有腺癌的中分化变成肉瘤样的实变,伴随大量炎症细胞浸润,其中有T细胞,是不是可以推测是这个T细胞的浸润破坏了肿瘤的结构呢?比如下面这个胆管癌的病例,大量的T细胞存在于瘤区,而经典的的肿瘤腺癌结构就是中间那一小块没有多少T细胞的区域。周边T细胞浸润的区域失去了腺癌的结构,有明确的实变,但这个应该是T细胞造成的,并不是:肿瘤的“低分化”。而这个结论只能通过这种同区域的对比才容易发现。

如果同时看到肿瘤的复制在这个区域明显下降,是不是可以认为这些浸润肿瘤的免疫细胞抑制了肿瘤的复制呢?探论会在每一个这样的病例中寻找一个简单的拮抗关系:就是T细胞最多的位置是不是能看到肿瘤的复制最不活跃?反过来肿瘤复制最活跃的区域是不是T细胞最少?这种拮抗在很多有共存免疫的病例中是明确存在的,也是符合免疫学规律的。比如下面这个低分化肺癌的病例。T细胞分布在肿瘤微团的间质,包围了这些微团,而这些被包围的微团中的肿瘤虽然好存在,但是不再复制。而没有T细胞包围的微团就可以看到有活跃的肿瘤复制。这不就是T细胞抑制肿瘤复制的功能吗?

主流医学因为不知道这个规律,所以不去寻找,即使看见了也还是看不到(视而不见)。因为一个肿瘤不是一个点,所以任何一个点的情况不能代替一个肿瘤的整体,或者一个远端病灶的情况不一定反映原发灶。正因为如此,探论强调要有全局眼光,看着局部,想到全局。比如说,支气管镜取到的活检反映的是肿瘤的进犯前沿,应该是免疫控制相对最薄弱的位置。如果看到有一个相对明确,沿肿瘤进犯分布的免疫,就可以判断这个病例的共存免疫很明显是在阻止肿瘤的进展,因而推测其在原发灶位置会更强。是不是这样,看一下原发灶体积大小的变化趋势就知道了,所以不是单靠一个组织中T细胞染色的观察就可以判定,还需要其他证据综合判断。而在手术原发灶的情况下,探论要看的是整个肿瘤组织中免疫的分布和肿瘤复制的变化,从整体来判断敌我力量对比。探论在数年的实践中看到的免疫分布很少是均匀的,多数情况下是有偏重的。关键是偏重的是什么?是从外围整体上包围瘤区,还是从内部沿间质浸润,还是集中优势兵力包围单个肿瘤微团,还是追着肿瘤的进犯推进?这些都是实实在在探论看到的肿瘤共存免疫分布特点,还有很多介于这些中间。从对结构的影响,到对肿瘤细胞的吞噬,到抑制肿瘤复制,到刺激肿瘤复制,一个肿瘤组织中的免疫与肿瘤之间的关系即是明确的(即一眼就可以看明白),又是复杂的(即几句话可能说不明白)。这种观察和分析是主流医学研究模式最不习惯的,他们会要求给出一个“颜值”,一个数据,否则不承认。主流医学宁愿认可那种研究,既通过在一个肿瘤组织的蜡块中随机钻取一小块组织所做的基因分析来描述免疫状态的研究,就是因为这样的研究有“数据”。同样,主流强迫病理科必须给出一个肿瘤的Ki-67数值,比如说30%60%等。但是实际情况中这个数值代表了什么并没有人尝试去真正理解。这是所有的肿瘤区域中的整体复制比例?还是热点?如果是热点,占瘤区肿瘤细胞的多少比例?如果不是热点又是什么情况?至今探论看到的病理报告中能够真实反映肿瘤复制程度的比例很低(还不到三分之一)。正因为如此,在目前有限的分析手段下,探论宁可相信“眼见为实”的老办法,亲眼看到一个肿瘤组织中免疫细胞的分布,肿瘤复制程度的变化,免疫分布与肿瘤结构的关系,免疫分布与肿瘤复制的关系,并对这些关系一一做出描述。最后,探论不但有观察,还要有判断。判断不是单单凭这个观察,而是要根据病史,结合其它证据做出的。比如一个有很强的共存免疫的手术组织是不是对应着没有远端和近端转移?如果是,那就对了。一个看似自愈的肿瘤组织是不是对应着没有症状?如果是,那就对了。这些都是判断的办法。而判断是为了给治疗方案的设计提供基础,最终是要落实到治疗的建议上。这才是探论与主流医学之前做的那些临床研究的差别:之前没有人能凭那些研究针对一个具体病例给出治疗建议,而探论不但能够、也必须根据观察免疫存在给出判断和建议,否则就没有实战意义。探论目前的这种“描述性”分析不符合主流医学的“数据化”风格,但是从几年的实战结果来看,基于这种观察的判断是准确的。因此今后需要将这种综合判断数据化。人工智能将在这个方向有往提供解决方案。

 

8)术后肿瘤的扩散转移规律:探论的肿瘤复发窗口模型。利用对手术组织中共存免疫状态的观察来判断一个病例的共存免疫,其最大应用就是帮助决定一个病例术后的预后。比如说判断一个癌症手术切除后能不能被治愈。临床治愈由两个关键部分决定:无瘤和持续无瘤。西医超过一个多世纪的临床实践表明:达到无瘤的状态并不困难,困难的是保持无瘤的状态。

因为肿瘤的复发和转移是一个顽固的长期的现象。正是因为难以保持无瘤的状态,很多情况下主流医学干脆放弃了尝试达到无瘤的状态(比如四期不给手术)。那么威胁临床治愈的关键就是能不能持续保持无瘤状态。而正是在这个环节上,探论与主流医学存在不同的认识水平,也因此可以在如何维持无瘤状态上有所作为。主流医学知道肿瘤的早期扩散转移是一个普遍的存在,也知道手术是直到目前为止仍然最有可能达到临床治愈的手段。但是主流医学从来没有解释过为什么肿瘤这样一个全身性疾病可以靠手术这样一个局部治疗而被治愈。探论的肿瘤术后残留扩散转移的发生规律与剩余免疫保护的窗口假说可以解释这个现象。

这个假说认为,扩散肿瘤细胞是否能够形成独立的转移灶有其自身的生物学规律,主要是由其形成独立血供的能力决定的。但是总体上看,一个肿瘤在术后留下的所有扩散出去的癌细胞,在没有外界干预的情况下,所能形成的独立转移灶遵循的是一个L型动力学,即随时间递减。这个递减的速率决定于每一个肿瘤本身的生物学特点,有的快一些,有的慢一些。而另一方面,术后残留的宿主的抗肿瘤免疫是有能力灭活抗原上可以识别的新生转移灶的,而这个免疫也是会随时间发生保护能力的递减。一个独立的转移灶是否最终得以建立,就是由这两个独立事件之间的时间差别决定的:在有免疫保护期间,独立发生的转移灶都有可能被免疫消灭。免疫衰竭到一定程度就失去了这个能力,这时再发生的转移灶就不会被消灭。在这个规律中,肿瘤细胞的扩散转移是不可能防止的(肿瘤被发现的时候已经开始发生了),肿瘤本身的生物学特点也是难以改变的,只能通过实施防止转移灶建立的其他措施,在最有可能自发建立转移灶的时段内,将其压住并消灭。在这一点上,探论发展出来一系列的手段和措施。首先就是,探论提倡术前免疫激活的做法。这个措施背后的道理是,术后抗原消失(肿瘤被摘除),与这个肿瘤抗原共存的免疫就会逐步衰竭。术前免疫的水平越高,术后免疫衰竭的时间可能就越久,防止复发保护时间就会越长(下图)。


这就是探论提出的术前新辅助化疗可以推迟术后延迟复发时间的理论。基于同样的道理,如果术后能够间歇提供抗原,术前的共存免疫就不会衰竭。这也是术后用疫苗维持免疫不衰竭的道理。除此之外,探论还有其它依据这个规律的人为措施。比如说在免疫难以为继的情况下,作为补充手段,还可以利用间歇化疗或者靶向药来继续延长这个保护时间。因为一个新生转移灶的建立需要至少数月的时间,早期血供简单而直接,对来自循环体系的化疗和靶向药物敏感度远高于建立后形成的乏血供区域里面的肿瘤细胞,因此一次正规的化疗就可能完全或者大部分破坏一个从单细胞积累而成的微转移灶。这样的话,两到三个月一次的间歇化疗就可以清除在这期间形成的新生转移灶。同时,化疗的毒副作用因为化疗期间隔较大,就不会成为患者不能承受的因素。这个窗口模型不但可以解释很多病例上发生的大小概率事件,还可以指导如何预防术后复发转移。比如说,通过观察一个病例的原发灶手术组织中的共存免疫状态,探论可以判断这个病例会不会有术后的免疫保护(没有共存免疫就没有保护),以及可能保护多久(根据经验可以比较准确地判断出来)。如果一个病例在手术时展现的共存免疫缺失或者不强,探论就需要据此给出术后防止复发的其他办法。探论在实践中已经积累了很多这方面的经验和教训,正在逐步应用到病例的指导中来提高防范术后复发转移。

        这里需要强调的一点是这个术后复发转移的窗口模型是建立在恶性肿瘤的前提之上的,而这里的恶性肿瘤是按照探论的自主复制定义确定的。实际上临床肿瘤中不全是恶性肿瘤,因此不适合这个模型的规律。手术组织的染色可以告诉我们一个肿瘤是不是恶性的。因为非自主复制的肿瘤本质上不能自发建立转移灶,因此对这类肿瘤术后的处理是另一个思路,原则上是尽量“息事宁人”,不做过度治疗。而因为这类肿瘤往往没有共存免疫,更谈不上术前的免疫提升。在后面讲到到肿瘤的自主复制与非自主复制时我会结合病例进行讨论。


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