探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(5)

2020-3-9 17:01| 发布者: 探论| 查看: 640| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 9)肿瘤复发背后的共存免疫规律与临床预后。肿瘤复发指的是宿主从一段时期的无瘤状态再次进入荷瘤状态。这个“一段时间”一般指的是至少数月以上。这种情况大多数是来自手术切除可见病灶后,也有少数情况是来自放化 ...

9)肿瘤复发背后的共存免疫规律与临床预后。肿瘤复发指的是宿主从一段时期的无瘤状态再次进入荷瘤状态。这个“一段时间”一般指的是至少数月以上。这种情况大多数是来自手术切除可见病灶后,也有少数情况是来自放化疗完全应答之后。与原发灶的肿瘤进程相比,复发后的肿瘤进程一般有三个特点:1)转移灶多发;2)进程加速;3)症状明显加重,经常导致患者死亡。其他还有一些明显的不同在下面的这个列表中有描述。

尽管很多病例中肿瘤复发才是导致死亡的主要事件,主流医学对复发肿瘤的研究和认知几乎是盲区。主流总体上对复发持消极和放弃的态度,认为无逆转可能。相比之下,探论对复发肿瘤的认识虽然也只是处于初级阶段,但已经能够从复发肿瘤背后的肿瘤本身变化以及与共存免疫之间的关系提出对这三个特点的解释。首先,根据术后肿瘤复发的窗口模型(图),肿瘤复发的原因是之前手术时留下的那个共存免疫下降到了低于能够提供及时保护的水平,导致不能迅速识别和灭活新建立的转移灶。第二,转移灶最大来源应该是之前原发灶扩散出去的具有自主复制能力的肿瘤细胞,非自主复制的肿瘤细胞虽然也会随着肿瘤的扩散系统扩散,但是因为不能自主复制,所以不能形成独立的转移灶。既然是来自原发灶的自主复制细胞,就可能具备驱化炎症的能力。这个炎症驱化对转移灶的建立是必须的,但是也会招致第一时间的免疫识别。所以在共存免疫还没有衰竭之前,这种炎症驱化因为引来免疫识别,无疑就是自杀行为。只有在共存免疫不再有效防范的情况下才可能建立起来。但是复发转移一旦建立,之前衰竭的共存免疫是可以恢复的。而复发病例后面的预后就是由肿瘤的炎症驱化程度以及这个免疫在恢复共存时的时机和强度有直接关系:走势一,识别后免疫能够迅速建立平衡,限制复发病灶的进展,而在这个过程中不造成严重的症状,这样的预后就比较稳定,不会发生多发转移和迅速死亡。走势二,共存免疫的恢复过程中发生较晚,伴随了严重的局部炎症(和症状)。这个炎症会促进非自主复制细胞的复制,并在复制中产生新的自主复制突变。这些新发自主复制往往不受原有共存免疫的识别(下面一节由详细讨论),如果再能够驱化炎症就会进展很快,并在进展中催生其他新的自主复制突变,最终造成多中心,多驱动,肿瘤爆发进展的局面。伴随这个肿瘤失控的往往是炎症失控,这就是我们临床上知道的恶液质阶段,本质上就是系统性炎症。这个在后面解读癌症症状的时候会具体讨论。

为什么会出现两种不同的免疫应答呢?根据免疫学的原理,一个免疫反应在抗原减少之后就会根据应答的情况(类型)选择对应方式。比如因为抗原的消失,免疫可以形成记忆(这个是疫苗的原理),也可以逐步衰竭到一个低位不形成记忆,最终消失。在肿瘤的情况,大多数病例在手术后抗原消失,免疫会形成记忆。但这个记忆也是有强弱之分,恢复的快慢之分。记忆越强,恢复的越快,术后形成的保护就会越有效,就会在第一时间看到转移灶,然后迅速激活并消灭病灶。另一方面,免疫记忆是不是能恢复也要看抗原是不是“可见”。比如说脑转移因为位置的原因,如果不出现坏死和局部炎症,免疫即便是有记忆也不一定能够及时看到和灭活,毕竟免疫平时不在颅内循环监控。这样我们就有了数个影响复发病灶免疫识别的因素在共同作用:1)复发病灶的生物学特点,是不是驱化炎症?;2)复发病灶的位置,是不是免疫豁免区域(比如颅内)?3)是不是有免疫记忆存在,能够在看到抗原的第一时间快速恢复?这三个因素的相互影响决定了一个复发病灶的免疫控制,因而根据探论第一定律,决定了病灶的走势。


在数年的实践中探论看到的规律是经过了记忆恢复后的共存免疫一般在强度上会超越记忆形成前的水平。这个规律不是肿瘤特有的,而是符合免疫学原理的行为。但是在每一个具体病例中免疫是不是能够恢复对复发病灶的识别,何时发生这个识别却是多变的。在一些伴随高炎症的复发病例,虽然这个高炎症有利于免疫的早识别,但是如果免疫已经衰竭,不是从记忆中恢复,那么推迟的过继免疫接手和持续的先天炎症升高就会带来严重的症状。最典型的就是复发所伴随的局部炎症造成的胸腹水和疼痛。这个现象一般表明过继免疫还没有恢复。而这个免疫的恢复与否和恢复的时机可以影响到一个复发病灶对治疗的应答。一般情况下,这个恢复的共存免疫本身就有能力灭活一个已经明确建立的大小在1-3公分的转移灶。如果加上化疗造成的直接杀伤和抗原释放,复发后恢复的共存免疫对肿瘤的攻击往往大于对原发灶的攻击。但这仅仅是事情的一面,是针对免疫可以识别的病灶所可能发生的情况。在很多情况下,也往往是我们不知道的另一面,会有一些免疫不能识别的非自主复制肿瘤在复发中随着局部炎症,胸腹水以及过早的化疗而建立。这些病灶本来没有自发建立独立血供的能力,否则早就在术后建立了,不可能等到复发。这些病灶的最初扩散,可能不只是来自原发灶的自发过程,也可能来自原发灶的手术(种植转移)过程。但是这些非自主复制肿瘤细胞的复制过程中可以产生出新的自主复制突变。正是这些新的又有免疫不能识别的自主复制,才使得一个病例走向了不可控和最终的系统炎症(恶液质)。表面上看好像是同样的复发病灶,但是本质上已经完全不一样了:初期的复发病灶应该是免疫可以识别的病灶,之所以复发是因为免疫衰竭;在免疫恢复共存之前,自主复制驱化的局部炎症会导致一些免疫不能识别的病灶建立。所以在出现了术后复发的情况下首先要做的是判断病灶是否恢复了共存免疫,是或者不是,分别怎么应对。探论首先要做的是拿到这个判断,然后根据共存免疫的状态决定应对措施。比如很多情况下,寡转移的复发可能可以直接手术灭活,道理就是因为复发后恢复的共存免疫会比之前还强,如果一次手术已经可以实现一段时间的保护,二次手术后只要抗原消失免疫还会形成更好的记忆,保护的时间更长才对。再比如,掌握这个原则可以预测共存免疫是否恢复,以及免疫恢复共存之前局部炎症可能会造成的危害。因为有这个准备,所以看到复发而还没有看到免疫症状的时候就要想到这些可能性,因而可以采取适当的措施防止过激炎症和症状出现。还有,一旦这个更强的免疫恢复控制肿瘤,就会在很大程度上影响到肿瘤的复制,进而直接影响到肿瘤对不同化疗方案的应答。主流医学仅仅凭化疗无效就判断一个复发的病例无解,进而失去了正确的治疗机会。其实恰恰是这样的病例,有可能会在合适的治疗后能够进行二次手术,从而再次进入长期无疾病进展的。

      最后借着复发肿瘤的治疗再来说说我们熟知的所谓“早发现,早治疗”这个说法(虽然在介绍了探论第一定律后就否定了这个说法)。与原发灶相比,几乎所有的复发都是第一时间就看到了,有时候甚至都“看”不到就已经通过肿标的升高知道了(比如大多数卵巢癌术后复发都是这样发现的),不能不说是时间上的“早”。然而治疗的效果却远不如对原发灶的治疗效果,可见不能一概而论。是不是仅仅针对原发灶是这样呢?其实也不是。至少,这个“早”的定义绝不是时间上的“早”,更像是TNM分期上的早期。但问题是:TNM上的早期一定是时间上的早期吗?探论数年的实践中有过数例能够准确追踪到肿瘤的发生时间,而探论能看到的决定一个病例的治疗预后的最重要因素不是时间上的早,而是探论第一定律所说的共存免疫。共存免疫建立后可以保障肿瘤在一段时间(可能数月,可能数年)处于TNM的早期(原发进犯受限,没有转移),所以此时治疗的效果会好。但是如果早到没有免疫识别,那么对治疗的应答和预后也不会好。复发的大多数原因是免疫失去了保护,因此是在一个没有共存免疫的情况下进行治疗,预后自然不会好。而如果懂了这个道理,在对复发病例的治疗中等待或者帮助共存免疫恢复后再开始治疗反而会取得事半功倍的效果。


10)免疫逃逸的机制与防范。上一节讲到复发肿瘤的预后难以判断,其背后最大的影响因素就是免疫逃逸的高发。什么是免疫逃逸?为什么会发生?理论上,肿瘤的异质性决定了原发灶在生长过程中会积累混杂的肿瘤细胞成分和克隆,在扩散转移当中也会有不同的细胞和克隆流出。免疫识别是基于特异性抗原之上的,因此,免疫不一定可以识别这个原发灶当中的所有不同的细胞。关键是这个抗原混杂的存在的临床意义是什么?比如说,是不是原发灶有免疫识别的情况下,转移灶的发生就是因为有免疫逃逸呢?

虽然理论上这个假设存在,但实际上,探论数年来的观察所看到的绝大多数情况,是原发灶与转移灶在免疫识别上的高度一致,说明转移灶的发生是因免疫逃逸而起的可能性非常低。另一方面,大量的病例也显示肿瘤晚期的爆发进展往往是因为产生了新的自主复制驱动突变,同时这些突变也往往是免疫逃逸。正是由于这些新的突变和免疫逃逸才造成了晚期的肿瘤失控状态。如果这个关系成立,就说明发生新的自主复制突变的前身不该是能够被已经建立的共存免疫识别的细胞(否则就应该是受免疫控制的,就不是逃逸)。那么这个免疫逃逸的来源是什么?探论的观察指向非自主复制细胞。有两个观察支持这个推测:1)在没有自主复制的肿瘤中,探论没看见过共存免疫的存在;2)在一个既有完全非自主复制的病灶,也有自主复制和非自主复制混合病灶的病例中,如果出现共存免疫,那么免疫一定是在有自主复制的病灶存在。就是说,目前的观察指向共存免疫应该只是针对自主复制的肿瘤细胞。这个不代表这种情况下识别的抗原就是导致自主复制的基因突变产物(因此基于这些突变的新抗原疫苗不一定会有效),但是应该是由这个细胞新产生出来的,原有的非自主复制没有的特异性抗原。那么这些新生的自主复制是如何产生的呢?一个必须的前提是DNA复制才可以。非自主复制大多数情况下依赖的是炎症因子,而炎症的产生往往是肿瘤进展的伴随产物,甚至是必要环境。很多病例中可以看到伴随复发会大量出现胸腹水就是炎症造成的。炎症可以是复发的肿瘤直接驱动的(见上面6)关于自主复制与非自主复制关联的描述),也可以是复发病灶的局部坏死导致的,总之没有炎症的情况下可能复发也难以继续。而一旦出现炎症,就会给之前自身不能复制的非自主复制细胞提供复制的机会。比如胸腔和腹腔手术时会有种植转移。那么自主复制的转移会被共存免疫消灭,非自住复制的种植转移就不会,但是也不能自发建立病灶,因此就是一些等待着发芽条件的“种子”当出现局部炎症,胸腹水的情况下,这些种植转移的“种子”就会开始复制而满足产生自主复制突变的前提条件。


除了这些非自主复制的复制会产生自主复制突变,探论的观察支持另外一个很重要的催化因素,那就是化疗在有些病例中,我们可以看到化疗可以导致新的自主复制出现,同时也是免疫逃逸。这种情况理论上应该是之前的共存免疫识别的只是之前的自主复制的突变位置抗原,所以不能识别新的突变。这些虽然目前还是推测,但是来源于对多个病例的观察,即給肿瘤晚期的高进展和伴随的高炎症提供了一个合理的解释,也給免疫逃逸提供了一个合理的解释。

        那么知道了免疫逃逸的原因,我们怎么做来防止它的发生?首先就是要从源头控制新的突变的产生。这个就要求尽量压低非自治复制部分的复制。在一个复发肿瘤发生的情况下,因为免疫还没有恢复共存,导致这个转移灶直接诱导炎症,包括胸腹水,刺激非自主复制细胞的复制。所以为了减少非自主复制,原则上就不该允许大量胸腹水的存在。临床上经常有一个误区,那就是胸腹水越放越多,所以医生在面对胸腹水的时候基本上是放弃不管的态度,少数情况下干预一下看不到效果有限也就放弃了。如果知道有共存免疫会恢复(有些共存免疫可能还会很强),那么就不该放任胸腹水造成非自主复制的活跃,而是想办法减少炎症,减少胸腹水。除了放水,还要阻止胸腹水的复发。临床上手段并不缺(后面讨论症状的章节里会有具体描述),缺的是积极干预的理念。另一个方面就是谨慎使用化疗。很多化疗药,特别是针对DNA复制环节的,都是致癌物质。就是说,給正常小鼠注射这些药品有可能导致恶性肿瘤生成。这些化疗药对一个非自主复制的肿瘤细胞在复制中的作用是什么之前没有研究和报告,但是探论的观察表明,在某些活跃的非自住复制的情况下,化疗的确伴随了新的自主复制突变病灶的形成,不得不让人怀疑化疗在其中的作用不仅仅是简单的炎症制造,还可能有催生突变的作用。很多肿瘤晚期越化疗越进展(新发病灶)支持这个推测。至于为什么化疗在其他情况下不会导致这种现象可以从有没有共存免疫控局来考虑:在有免疫控制的情况下,炎症是受到过继免疫下调的,非自主复制因此也不活跃。即便是出现了新的基因突变,也可能是在已有的自主复制细胞中,而这个细胞在已经表达了可识别抗原的情况下仍然是受免疫控制的。到了肿瘤失控的晚期,这个局面被打破了,非自主复制泛滥,导致越治疗越容易发生新的突变,形成多头进展的情况。

最后,需要指出来一种罕见情况下的免疫逃逸。从免疫识别的角度来看,越强的抗原,识别越高,应答越强,但极有可能形成一个强势应答,排斥其他弱抗原的识别和应答。比如说肿瘤中同时存在病毒抗原和肿瘤抗原的情况下,过于强的病毒抗原被很容易识别,而比较弱的肿瘤抗原就不能被很好地识别。这样的结果就是整体上看,免疫对这个肿瘤的应答很高,是强共存免疫的态势,但是这个共存免疫的宽度有限,一旦出现不再表达病毒抗原的肿瘤细胞,就成了免疫逃逸。探论的经验表明:一个看上去超级强的共存免疫背后如果是因为病毒存在,很可能就有这种强势抗原存在,反而有很大可能出现免疫逃逸。


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