探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(7)

2020-3-9 17:14| 发布者: 探论| 查看: 611| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 13)化疗在癌症治疗中的角色。癌症化疗表面上看是化学药物对肿瘤细胞的毒杀,其实不然,是一个远比表面上要复杂,在不同场合有不同的作用和目的的治疗手段。探论在三个方面对癌症化疗有突破性理解和应用。一个是对化 ...

13)化疗在癌症治疗中的角色。癌症化疗表面上看是化学药物对肿瘤细胞的毒杀,其实不然,是一个远比表面上要复杂,在不同场合有不同的作用和目的的治疗手段。探论在三个方面对癌症化疗有突破性理解和应用。一个是对化疗本身的各种作用有深刻理解,不仅仅局限于对肿瘤细胞的直接毒杀,还有通过制造炎症对肿瘤复制的刺激,以及直接的诱导产生自主复制突变的致癌物作用(在上面第10节讨论过)。第二个是化疗对免疫的抑制和激活机理。这个是之前探论在天涯论坛理论贴阐述的重点。第三个是在了解了化疗作用的复杂性后,根据治疗所要达到的目的来对化疗方案进行选择。按照应用场景分,化疗的两个最大不同场景就是荷瘤化疗与无瘤化疗。这两个场景下的化疗作用完全不同。下面的图仅仅是列出了荷瘤情况下化疗的各种情况和可能的结果。

大多数人一提到化疗就会想到对肿瘤的直接毒杀,这个就是在荷瘤场景下的化疗。这个情况下的化疗目的往往是减负,但是大多数人存在误解:以为只要化疗了就能做到缩小肿瘤。能不能做到减负,如何做到是一个高度个性化的选择,只靠指南的建议来选择化疗的有效率很低。首先至少需要有化疗药物对肿瘤细胞的直接毒杀,在这个问题上很多专业人士也完全是糊涂的:他们不知道一个化疗药能不能杀死一个肿瘤是由什么决定的(因为他们选择化疗方案的唯一根据就是指南)。所有的化疗药都是用体外培养的肿瘤细胞株来筛选的,因此跟肿瘤细胞本身生物学特性有关的最基本的一个杀伤条件就是必须有细胞复制。宿主体内肿瘤的复制程度跨度极大,不单是复制率(即有多少细胞处于复制过程中),还有复制速率(即复制的细胞有多么活跃)。这两个因素的组合可以是从很低的几乎不复制(低复制率和低复制速率),到很高的复制率和高复制速率。这中间可以是各种组合,比如很多复制的肿瘤细胞,但是不高的复制速度;还可以是很低的复制率(比如不到3%的肿瘤细胞处于复制中),但是每个复制中的细胞的复制活跃程度可以很高(自主复制)。在探论数年的观察中可以看到几乎任何一种上述组合,或者说几乎没有肿瘤复制完全一样的两个病例。一种化疗药面对这么复杂多变的肿瘤复制不可能有一致的直接杀伤。除了肿瘤的生物学特性导致的复制不均匀,还有肿瘤的结构与血供的关系导致的一个肿瘤中的不同位置因为与血供的关系而对来自血供的化疗药物敏感度不同。靠近血供的细胞获取的营养成份机会大,复制总体要比远离血供的细胞水平高,对化疗药的敏感也会高。

这个结构的关系注定了化疗的三个特点:1)在一个有成熟血供建立的病灶,化疗不可能杀死所有的细胞,只能杀死靠近血供的细胞;2)化疗对新发的刚刚建立血供的微小转移灶会高度有效;3)化疗杀不了没有直接独立血供的肿瘤细胞(扩散到组织中休眠的肿瘤细胞)。另一方面,因为化疗药物都是针对某一个细胞复制环节的,因此针对各种复制速率各有偏重。总体上我们可以把化疗药物按照对细胞复制依赖的程度分成高度依赖复制的化疗药,对低复制更敏感的化疗药,和对复制高低都敏感的化疗药。了解这些药物和肿瘤复制的关系很重要,因为只有这样,才能不再依赖统计数据,而是直接进入个性化的化疗方案选择。比如说,虽然大多数小细胞癌的复制很高,但是如果一个病例的肿瘤复制因为有免疫抑制而不再活跃,常用的一线方案(比如依托泊苷联合铂类)就不可能有效。如果非要用这样的化疗去做治疗,其结果就是破坏了控制肿瘤的免疫,造成肿瘤的反弹。虽然这样的病例在小细胞肺癌中不是大多数,但恰恰是这样的病例有长期生存或者治愈的可能。主流医学的“循证”方法不会关注每一个患者个体对化疗是否有应答。探论是从道理上和由此而来的逻辑上推测一个化疗是否会有效,有效到什么程度(是直接杀伤,还是免疫激活?)。基于这个基本判定,探论会考虑到每一个病例中肿瘤复制的活跃度来推测化疗是否会有直接杀伤。比如说,一个活检组织显示肿瘤的复制很活跃和一个活检组织显示肿瘤复制几乎停滞的两种情况下的化疗一定会有不同的直接杀伤,前者会很高后者可能就没有。主流医学会根据指南给两个病例都用一线化疗;而探论要具体问题具体分析,根据观察推测第一个病例可以用化疗,第二个不该用。为什么有肿瘤不复制?这有多种原因,其中之一是免疫造成的。上面讲肿标的那一节(第11节)有过这个说明。因为有共存免疫,这个免疫的作用之一就是限制肿瘤的复制,有的时候肿瘤的本底复制本来就不高,再加上免疫限制就更低。肿瘤不复制,化疗药就很难有直接杀伤,不但杀不死肿瘤,还会抑制肿瘤的免疫,免疫限制肿瘤复制的功能被去掉了,肿瘤就恢复复制了。结果就出现了越化疗,肿瘤越反弹的现象。主流医学则解释为先天耐药。根据探论的实践,其实往往不是耐药。如果化疗能够杀死肿瘤,就可能释放抗原,但是杀不死就不能释放抗原。只有当肿瘤抗原释放了才可以激活免疫(探论第三定律),所以杀死肿瘤是免疫激活的必要条件。明白了这个,探论就可以设计针对这种因为免疫比较好导致的化疗失效的变通手段。比如说,在化疗暂时抑制了免疫,导致肿瘤反弹的情况下用一个二次化疗来制造杀伤。这个时候因为肿瘤的复制恢复了活跃,所以对化疗药敏感。探论会采用对高复制肿瘤有杀伤,但是对免疫杀伤不大的口服化疗。这样可以达到释放抗原給恢复中的免疫提供抗原支持的作用,后果就是把本来看似耐药的一个化疗变成了有效激活免疫,进一步缩小肿瘤的有效化疗。

这个其实是一些二线化疗方案的特点,只是主流医学知其然,不知其所以然,简化地执行所谓的给药时间,殊不知每个病例本身的情况不同,肿瘤反弹的时机也不同,免疫的恢复时间更不同,怎么可能都是在同一时间第二次给药最合适?探论明白为什么要第二次给药,所以会根据肿瘤的反弹时间,免疫的强弱来调整第二次给药的时机,争取做到最大限度杀伤肿瘤释放抗原,最小限度伤及免疫。

        相比荷瘤情况下的化疗,无瘤情况下的化疗比较简单。有肿瘤负担情况下的化疗和没有肿瘤负担情况下的化疗作用和目的不同:有肿瘤负担情况下的化疗主要是为了抗原释放,激活免疫。而没有肿瘤负担情况下的化疗则因病例而异。有时候是为了依靠化疗的直接杀伤灭活最初的新生转移灶,这种病灶刚刚建立血供,对化疗最敏感。术后免疫保护衰竭后的间歇化疗就是这个目的。

要达到这个目的必须保证不给转移灶完全建立的机会,所以不能间隔过久(比如2-3个月一次)。这个做法因为总体上保护的时间段可以拉长,比起连续化疗来更为合理。在探论的数年实践中,大量的病例在术后2-3年之后开始采用间歇化疗的做法证明这个做法的可行,也没有副作用的问题。在一些有共存免疫,但是不是很强的病例中,术后如果选择化疗是为了制造炎症环境,刺激转移灶的提前建立。因为共存免疫不是非常强,探论可以预测的是免疫保护不会很久(比如2年以上),那样的话,如果原发灶留下的可以独立形成转移灶的扩散提前在免疫保护期建立,就可以被提前消灭。而术后化疗因为造成了炎症性环境,所以有促进这些转移灶及早发生的作用。即便是在一些没有共存免疫的情况下,一个复制很高的肿瘤,转移灶的出现很快,对炎症刺激很敏感的情况下,靠术后化疗就可以做到前面不断刺激,后面不断灭活的效果。

比如一些复制高度活跃,没有共存免疫的肠癌,卵巢癌都可以在术后采取有这种做法,虽然难以完全治愈,至少是大大推迟了复发的时间(因为把复制活跃的转移细胞都杀死了,剩下不活跃的也不容易建立)。这样做的时候需要明白在干什么,而不是闭着眼睛不管每个病例的具体情况。就算是不指望共存免疫保护,完全靠化疗来保护术后的复发,也应该根据每个病例中肿瘤复制的特点来设计这个术后化疗,保证既要让更多的转移灶在化疗当中发生,又要争取在化疗停止后不再有转移灶发生。探论因为清楚地知晓为什么要做这些化疗,所以会一边做,一边注意观察指标的走势来决定什么时间可以拉开间隔,什么时间可以停下来休整一下。在将来,探论还可以用其他手段部分取代化疗的刺激作用形成刺激与杀伤交替的布局,更好地清除术后残留的扩散肿瘤。

    最后需要强调一点,化疗绝不是只要能做就做,顶多是无效和副作用那么简单。前面已经提到化疗还可能事与愿违地导致肿瘤的变异,产生新的自主复制突变,这是一个远超我们预料的现实威胁,但经常掩盖在肿瘤进展当中被严重地忽略了。很多病例在治疗中的突然进展加速可能与新的复制突变产生有关,而产生这个突变经常与化疗有关。化疗作为一个破化细胞分裂的化学手段,其作用机理之一就是干扰细胞的DNA复制,使其产生各种致命的错误而死亡。这是在理想状态下的结果,但是如果是因为化疗剂量不足,产生的错误可能就不够致命,结果就是增加了突变而不是导致了细胞的死亡。至于为什么会剂量不足很难一概而论,会有各种因素产生的影响,包括个体化之间的差异,也会根据病灶的位置,血供以及肿瘤细胞在病灶中的相对位置而变化,但是一定会有不理想的杀伤存在。在理想情况下,化疗的杀伤占主导地位,突变这种小概率事件会被大概率事件掩盖和抹杀,因而不明显。但是在化疗无效的情况下,持续的化疗下去,就能明显看到肿瘤的加速进展。这背后除了免疫的原因(比如免疫检查点),那就是新生的复制突变了。肿瘤的异质化过程总体上伴随无序的复制,也许做不做化疗都会发生,但是无效的化疗会刺激这种复制,也是间接促进了这个异质化。探论在数年的实践中观察到这个化疗导致的新生驱动突变可以在数次化疗(4-6次)之内发生,即跟肿瘤的复制程度有关,也与化疗的方案有关。在自主复制不活跃,甚至本来就没有明确的自主复制,肿瘤在以非自主复制为主的情况下这种化疗诱导的自主复制突变最容易看出来(因为本来没有自主复制,不会出现转移)。在化疗方案上我们的经验是杀伤差的铂类方案最值得怀疑(比如卡铂)。正是因为这种可能性的存在,探论在化疗上非常谨慎,基本上是摸着石头过河,看不到明确的效果不会闭着眼睛按照预先设计的“疗程”做下去。当然,这个化疗的促进突变作用需要在有肿瘤负担的支持下才会发生。没有肿瘤负担的术后化疗不会出现,所以不需要过度担心。

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