探论癌症临床管理研究所

第一章(6)肿瘤的复制模式以及背后的药效原理

2021-12-31 00:53| 发布者: 探论| 查看: 3595| 评论: 0

摘要: 6)肿瘤的复制模式以及背后的药效原理。探论所强调的共存免疫对病例预后的影响(第一定律)是在肿瘤生物学确定恶性肿瘤的前提下。什么是“恶性肿瘤”呢?主流目前的定义是建立在行为上的:侵犯组织,发生转移的肿瘤 ...


6)肿瘤的复制模式以及背后的药效原理。


        探论所强调的共存免疫对病例预后的影响(第一定律)是在肿瘤生物学确定恶性肿瘤的前提下。什么是“恶性肿瘤”呢?主流目前的定义是建立在行为上的:侵犯组织,发生转移的肿瘤就是恶性的,否则是良性的。这个定义没有错误,但是还是停留在知其然,不知其所以然的境界。探论对此做一个更深一层的定义:能够自主复制的就是恶性肿瘤细胞。否则可能是伴随恶性肿瘤进展的非恶性肿瘤细胞。什么是自主复制呢?就是不需要某种来自宿主的生长因子刺激就能进行不间断DNA复制和细胞分裂的行为。这难道不是肿瘤之所以为肿瘤的本质特征吗?不一定。探论在数年的实践中发现并不是这样。虽然大多数癌症病例中的肿瘤是自主复制驱动的真正的恶性肿瘤,但是的确也有些肿瘤的最初发生并不是在自主复制的作用下产生的,然而不幸的是因为认识上的误区,这些病例被当成了恶性肿瘤进行治疗,反而在治疗中发生了自主复制的形成和肿瘤的恶化,最终发展成为恶性肿瘤。所以正确区别自主复制和非自主复制,区别恶性肿瘤和非恶性肿瘤应该是每一个病例进入治疗前的必要甄别。后面会给出如何区别这两种复制,这里要讨论的是自主复制与非自主复制之间的差别是什么,以及临床意义是什么。探论首先会对一个病例的肿瘤本底复制模式做出正确的评估,然后根据这个评估来设计针对这个复制模式的治疗路径和手段。比如说,一个不断长大的肿瘤中不是所有的肿瘤细胞在复制能力上都是一样的。这一点如果挑出来特地进行强调有些奇怪:没有人相信所有的肿瘤细胞都完全一样,但是难道肿瘤不是因为所有(或者绝大多数)分布在肿瘤内的细胞复制后变大的?这里其实是两件事:一件事是说肿瘤长大,那么可能是其中的大多数细胞原地复制后造成的,否则肿瘤就不可能平均地增大。另一件事是说一个增长的肿瘤中不是所有的细胞都有同样的复制能力,有的细胞能力很强,是真正意义上我们所理解的“癌”,自主复制增长,类似干细胞;而其他的则能力不强,需要依赖某种生长因子的帮助后才能复制,有点类似一个良性肿瘤,能长,但是需要局部条件,即便扩散出去了也不能形成自主复制的新病灶(转移灶)。根据已经看到的研究和证据,探论认为一个病例中的自主复制部分是由能够驱动肿瘤复制的基因突变产生和维持的,比如KRAS突变,EGFR突变ALK融合突变等等,这部分的占比在每一个肿瘤都可能不一样,从很低的百分之一,到很高的90%以上。探论认为有三个关键因素决定这个占比:一个是驱动突变的自主复制效率。效率越高的驱动突变,就越单一(即不会发展出其他驱动突变);第二个是非自住复制细胞的组成和来源。没有非自主复制的来源,一个肿瘤中的全部增长都只能靠自主复制,自主复制的占比就会很高,比如肠癌,小细胞癌这类肿瘤就是如此;第三个重要的因素就是自主复制是否可以通过直接和间接的因子来调控非自主复制的程度。这个程度越高,一个单一复制驱动突变就可以以很少的自主复制控制很多的非自住复制。根据这个分析,大多数肺腺癌(特别是EGFR基因突变驱动的肺腺癌),还有一部分低级别的肉瘤和脑瘤就是这种由少数单一突变驱动的组织复制带动大量的非自主复制的情况。下面的问题是:一个只占很少比例的自主复制是如何拉动/带动大量非自主复制呢?目前探论看 到的临床观察和之前一些发表的动物试验研究首先指向炎症调控这个最常见的模式(下图)。



自主复制细胞通过启动自身的NF-kB通路分泌炎症驱化因子来诱发一个炎症,这个炎症分泌的各种因子中的一些刺激非自住细胞的复制。这个认识可以解释靶向药使用后经常看到的快速症状缓解的现象,说明炎症是下调的。这个是因为靶向药抑制了少数自主复制细胞的代谢活动,阻止了炎症趋化因子的生成,因而驱散了之前一直存在在病灶附近的炎症。至于是不是自主复制的细胞能够分泌直接导致非自主复制细胞复制的生长因子,目前没有证据支持这个推测。加上自主复制可以诱导炎症,而炎症可以刺激肿瘤进展这些观察,探论认为最大可能性是非自主复制的进展是靠炎症驱动的。临床上有一些多靶点靶向药(比如安罗替尼,乐伐替尼等)往往可以阻止很多炎症导致的肿瘤进展可能就是通过抑制炎症导致的非自主复制部分的肿瘤进展。这些靶向药虽然能看到应答效果,但是往往不能改善体感,说明作用的对象不是自主复制细胞,不能抑制炎症的生成(驱化)。


        这个对肿瘤复制驱动上的两分法的界定对认识每一个病例的个性化和选择治疗方案有很大的临床意义,因为当一个肿瘤中混杂存在这两种复制模式的肿瘤细胞时,就可能因为两个成分的比例不同而产生对一个相同治疗的不同应答,也就是导致了病例间的差别。从一个极端,当一个肿瘤中的大多数肿瘤细胞(比如说70%以上)都是自主复制的情况,化疗药会因为肿瘤的高度复制而十分有效,而化疗药本身产生的炎症环境不会对这个肿瘤的反弹产生刺激;到另一个极端,一个肿瘤中只有极少数自主复制的肿瘤细胞(比如说不到5%),但是这些细胞会通过自身的复制直接或者间接产生其他非自主复制细胞复制时需要的因子,因而“维持”整个肿瘤的增长。在这种情况下,化疗是否能做到“有效”就要看针对的是哪个成分:如果只是针对自主复制的成分,杀死的肿瘤数量就很少。而如果非自主复制成分受化疗产生的炎症刺激敏感,复制甚至高于不化疗时候的水平,就会出现化疗不但杀伤有限,反而导致肿瘤整体进展加速的局面。但是同样两个极端情况换成另一种治疗可能效果就完全相反。比如说在一个高自主复制的肿瘤中,基于生长通路分子改变的蛋白激酶抑制剂(比如最常见的EGFR)靶向药往往效果不明显,或者不能持久;而相比之下,基于同样通路的靶向药在一个自主复制极低的肿瘤就可能高度和长期有效。靶向药背后的深层机理后面会专门讨论,这里想要强调的是如果控制了一个肿瘤的全部或者大部分自主复制,就可能控制这个肿瘤的进展,而不必要局限于某种手段。这个手段可以是放化疗的直接杀伤,可以是免疫激活后对肿瘤复制的压制,也可以是靶向药阻断了肿瘤的自主复制通路。不管是什么手段,只要能够做到压制肿瘤的自主复制的前提下不刺激肿瘤的非自主复制就可以。但是恰恰在这一点上,各个手段有其局限性,化疗会刺激非自主复制,免疫没有激活时就不能有效控制肿瘤的自主和非自主复制,而靶向药太多的时候受突变基因(靶向分子)丰度的限制,还会产生分子耐药。相比之下,如果能充分利用,还是免疫这个手段更可靠。虽然还有很多疑问存在,至少目前探论已经认识到自主复制和非自主复制的存在以及这两个比例在每个病例中可能起到的影响。至少我们可以在选择治疗手段的时候考虑到这个影响,至少我们有一个努力的方向。在探论实战中,我们目前最需要掌握的是区分每个病例中这两种成分的比例和在治疗中的变化。目前我们能够找到的指标是常用的用于检测肿瘤复制的免疫组化Ki-67分子标记。这个标记的强阳性染色的结果往往反映出肿瘤的自主复制成分。特别是在一些腺癌(比如肺腺癌)当中,Ki-67的染色深度以及着色细胞的细胞核大小可以反映出自主复制与非自主复制的成分。而另一个标记肿瘤复制的分子PNCA的染色则可以看到很多Ki-67染色上阴性的细胞也是在复制状态的,更多反映出非自主复制的成分。把这两个染色放到一起对照就可以看出来一个肿瘤中的自主复制和非自主复制的成分组成比例。后面多次提到的肿瘤标记物当中也会有反映多成分肿瘤复制的肿标。在有多个敏感肿标存在的情况下,有可能每一个肿标都会对应一个特殊的自主复制或者非自主复制的肿瘤成分。因此在临床实战中我们有一些具体的手段来观察肿瘤的复制模式以及对应一个治疗时各个成份复制程度上的变化。





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