探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(8)

2020-3-9 17:18| 发布者: 探论| 查看: 1756| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 14)靶向药的免疫学机理。在主流医学眼里,分子靶向药的作用机理是药物直接抑制肿瘤的复制。这个过程可以造成肿瘤细胞的死亡,死亡的细胞多了,肿瘤就缩小了。实际临床使用中发现只有在一些有特殊基因突变的病例中, ...

14)靶向药的免疫学机理。在主流医学眼里,分子靶向药的作用机理是药物直接抑制肿瘤的复制。这个过程可以造成肿瘤细胞的死亡,死亡的细胞多了,肿瘤就缩小了。实际临床使用中发现只有在一些有特殊基因突变的病例中,靶向药才有可能有效(比如最著名的EGFR基因突变)。这个就是目前主流医学的“精准医疗”概念的主要内容:即根据肿瘤的个性化基因突变来配置针对性极高的靶向药物。由此可见主流医学也是承认癌症是一个个性化疾病的,只是在他们眼中,导致癌症个性化的不是背后多变的共存免疫,而是特定的基因突变。主流认为找到了这个突变,就可能找到针对这个突变有效的分子靶向药物,就可以控制肿瘤的复制甚至杀死肿瘤。真的是这样吗?临床实践的结果显示,即便是知道了一个病例当中关键的驱动肿瘤复制的基因突变(比如说肺癌中EGFR的突变),大多数情况下不能因此治愈一个病例,但是可以影响到这个病例的生存期。这个是有意义的进步,但不是理论上的那个个性化治疗所承诺的治愈率的提高。原因是什么?这里有两层原因:一层是治疗理念方面的,与靶向药本身无关,也不单单存在于使用靶向药上,只是在靶向药的临床使用上比较明显。这就是主流医学对一个治疗手段的使用不注重时效性,一旦选择使用就要用到明显无效(违背了探论第四定律)为止。靶向药的使用在一个病例有其最合适的阶段,也有其最突出的作用,过度使用可能就丧失了其他治疗的最佳时机。但因为靶向药的使用相对容易(口服),相对温和(副作用小),所以医生也好,患者也好都不去考虑这个时效性问题,导致了靶向药用到无效的同时,也失去了其他治疗机会。另外一层原因是靶向药特有的,就是丰度的概念。一个肿瘤中有百分之几的细胞含有这个突变,或者说有多少肿瘤细胞可以被靶向药切断复制。实际的观察表明,这个丰度一般从百分之几到几十,大多数都超不过50%。根据这个判断,一个丰度30%的肿瘤可能也就是有三分之一的细胞能被靶向药杀死(或者抑制不复制)。理论上这个过程可以很快,比如一周或者一个月就完成了。可是在众多病例当中,针对这个突变通路的靶向药不但明显有效,而且有时候能在中长期(半年到一两年)持续有效。

这个现象仅凭丰度的概念解释不了,主流医学也没有提供解释。探论有自己的解释,那就是通过自主复制影响非自主复制的通路来实现靶向药的以少管多。前面已经讨论过自主复制和非自主复制的概念(第6节),这里借这个关系来说明靶向药的作用是怎么实现的。靶向药最可能有效的场景就是很低的自主复制带动很高的非自主复制。这样只要看住那百分之几的自主复制就可以控制整个肿瘤的进展。长期的靶向药可以有效控制肿瘤就是这样的情况(下图中的A)。

这个靶向药的控制时间与自主复制活跃部分的占比也有关系:自主复制整体活跃的情况下,即便是有较高的突变丰度(图中的B),靶向药的有效时间不会长。原因就是这些活跃的突变在靶向药的选择压力下会较早产生耐药突变。换成一个自主复制很高,其中只有一部分是靶向药靶点的病例(图中的C),靶向药属于天生耐药,就不可能挡住肿瘤的进展。

最后,即便是有效的控制了自主复制部分的复制,长期的环境和治疗(化疗的致癌作用)所导致的非自主复制的活跃早晚也会产生新的自主复制驱动突变(图中的D)。这就是单靠靶向药不能治愈大多数病例的根本原因。

        需要指出来的是,靶向药虽然通过直接抑制肿瘤的复制来控制肿瘤,还是有一些情况下靶向药是可以激活共存免疫的。探论在数年的实践中就观察到过数例这种情况。首先这些病例中应该存在共存免疫,其次这个免疫应该是针对靶点突变的。在这种情况下,我们可以看到在使用靶向药的初期(1-2周),免疫有明显的激活,这个可以通过停药后应答的持续看出来。这种情况下,靶向药更接近化疗的作用,就是集中杀伤一批肿瘤细胞,释放抗原,因此靶向药也是可以通过抗原释放来影响背后的共存免疫的。在这种情况下,靶向药治疗也是免疫治疗。而另一方面,持续的靶向药会抑制免疫应答。这个长期靶向药抑制免疫的机制主流医学也注意到了,但是还没有合理的解释。探论认为还是要从抗原释放的角度来解释:如果靶向药能够杀死肿瘤,那么靶向药很快就会把靶点细胞都杀死了,其结果无非就是要么治愈,要么耐药(选择压力下放大其他自主复制驱动突变)。实际上靶向药之后的一段时间发生的往往不是这两个结果之一,而是病灶稳定持续应答,但是不消失。因此说明靶向药不能持续杀死肿瘤,而更像是抑制自主复制而不是杀死靶点细胞。这个结论探论在实际病例中能够证实。在肿瘤细胞不死亡,只是复制被抑制的情况下,抗原的释放就中断了,对免疫的维持也就中断了,因此才会有免疫的衰竭。严格地讲就不是“抑制”而是不支持导致的免疫下跌。

    靶向药的一个非常鲜明的作用就是缓解症状的速度和程度。在一些晚期肿瘤病理中经常会出现靶向药在一两天之内大幅缓解疼痛和其他症状的现象。这后面一般就会伴随相当一段时间的稳定应答。虽然最终还是耐药,但是这个对症状的缓解和持续的应答是化疗不能比拟的,給很多使用靶向药的患者带来强烈的心理依赖。那么是什么原因导致的靶向药对症状的快速缓解呢?这背后的道理就是靶向药抑制了自主复制所拉动的炎症驱化,或者说症状是炎症导致的(后面会有专门讨论),中断了对炎症的诱导也就中断了造成体感恶化的原因,因此获得临床缓解。

也是因为这个机制,所以一个病例中症状在靶向药之后的迅速缓解本身就表明这个病例中只有一种自主复制在驱动炎症,而靶向药阻断了这个自主复制的活动,进而阻断了炎症。在有多个自主复制并存的情况下,单一针对其中之一的靶向药不可能控制整个肿瘤的进展但是能不能抑制炎症驱动就看是不是只有一个单一的自主复制可以驱动炎症了。有的病例体现的是靶向药可以缓解体感,但是不能阻止肿瘤进展,因此我们可以推测是有其他非靶点自主复制的存在,但是只有靶点细胞的自主复制可以驱动炎症。靶向药对这部分细胞有抑制,对炎症的趋化也就有抑制。而其他的非靶点自主复制只驱动复制,不驱动炎症,因此不影响体感。


知道了这些道理,探论强调把靶向药用到尽量合理。合理就是争取发挥最大的作用。拿靶向药来说,最大的作用也是在以多打少的情况下最能发挥。比如一个靶向药高度有效的情况,如果让靶向药长期看着一个较大的肿瘤负担,那么即便是能看住所有的自主复制不能进行(因而也不会产生耐药突变),也会有不可控的非自主复制(比如局部炎症)发生,这个是导致出现耐药突变的最大风险。顺着这个思路,我们可以假定如果在没有了可见病灶的情况下,即便是有之前的转移细胞,这些细胞要想建立转移灶一定是要靠自主复制,而靶向药高度有效的情况下,自主复制是受到抑制的,就不能诱导非自主复制,也不能建立病灶。用靶向药控制这样的微病灶会比控制可见病灶更有效,是使用靶向药的最佳场景。基于这样的道理,探论主张在已经证实靶向药高度有效的病例中考虑及时减负,而不是一味地等待靶向药的耐药发生。特别是在靶向药和共存免疫都有控制的病例,要及时和彻底做到无瘤后用免疫和靶向药两个手段联合维持持续无瘤。最后,靶向药在术后长期失去共存免疫保护的情况下还可以与化疗穿插进行保护。探论常用的一个做法是在两次的间歇化疗当中加入一段时间的靶向药,比如说与上下两次化疗间隔8周,这样就进一步减少了化疗的频率,争取了更长时间的保护期。但是这样做需要确定靶向药是高度有效的,不能仅凭基因检测结果判断。术前应该试过靶向药,知道有效,术后才可以用。

按照上面的讨论思路,探论会从最初的设计上就考虑到靶向药的耐药问题而采取措施防止发生。但是目前的临床实践都是把一个有效的靶向药用到无效再说怎么办。这种情况下也存在一个对耐药的应对措施选择。耐药的定义是在靶向药使用中出现了病灶的进展。这往往由两个指标显示:1)原发灶反弹;2)新发转移灶。这些耐药迹象从肿标的反弹就能看到,之后的影像可以证实。耐药机制有两种,分别是靶向分子内的耐药和其他非靶向分子的驱动突变。前一种靠靶向药的换代升级可以解决,而后一种因为出现了全新的驱动自主复制的突变基因,跟原有的靶向分子无关了,自然不可能通过靶向药的升级来应对。出现了这种耐药应该怎么办?目前的临床做法是放弃之前的靶向药,开始寻找新的针对新的突变分子的靶向药,或者转向化疗。大多数情况下病情的走势进入复杂的失控阶段。但有些病例在化疗之后发现可以再次恢复原有的靶向药控制。这里面的原因到底是什么?根据探论的自主复制与非自主复制模型,即便是产生了新的突变,这个突变的来源往往不是之前的自主复制细胞,而是非自主复制细胞(见上面占比图中的D)。这就说明在一个病例耐药后会有两种自主复制的驱动细胞,一种是之前靶向药可以控制的,一种不是。既然是还存在之前的靶向药能有效控制的自主复制,就没有道理要停止使用之前耐药的靶向药。因为那样就放弃了对那些本来还在控制中的转移灶的压制,就会导致这些转移灶的建立。另一方面,这种情况下采用化疗有可能灭活这个新生的耐药突变(因为还没有形成远端转移),使得情况恢复到原有的单一靶向药有效的局面。我要强调的是,重要的是判断是发生了哪种耐药情况,原有的转移灶是不是受原有的靶向药控制?是的话就不可以停止原有的靶向药。我们就把新生的自主复制突变当成一个完全不同的肿瘤来对待好了。目前临床上发现靶向药耐药后发生的失控一部分原因是耐药突变的产生,还有一部分就是跟停药导致原有受控病灶的反弹有关,是可以避免的灾难。


15)放疗和其他局部物理治疗对免疫的激活和抑制。放疗在癌症的治疗上有其特殊的地位。在很多情况下,比如说一些头颈部鳞癌和妇科宫颈鳞癌的治疗,对大多数治疗的病例有明确的治愈效果。另外就是针对骨转移,脑转移的治疗。虽然是属于姑息性质,但是一般灭活的效果也是比较可靠的。正是由于这些长期积累的可靠性,放疗一直都是主流传统治疗的“三板斧”之一。与放疗相似的物理杀伤还有各种冷热消融,局部聚焦超声(海扶刀),血管介入栓塞(TACE)等。这些杀伤手段都是基于物理原理的,都是针对局部肿瘤的(相比化疗的全身作用)。然而至今为止,关于以放疗为代表的局部杀伤为什么有效以及如何选择使用的问题,仍然没有令人信服的答案。就是说这些治疗的可能后果绝不是“预料之中”,往往是意料之外。在有些病例中明明是想通过局部杀伤灭活一个可见病灶,结果却造成了更大范围的转移和病情的恶化。这其中的原因又是什么?不管是因为治愈,还是“捅马蜂窝”,背后的原因都是共存免疫的状态造成的。局部杀伤对肿瘤的直接杀伤远高于全身化疗,死亡的肿瘤细胞所释放的抗原数量也会远高于化疗,所以对共存免疫的刺激应该也远大于化疗。以放疗高度有效的鼻咽癌来说,其较高的治愈率背后的原因应该是因为导致鼻咽癌的EBV病毒感染和针对这个感染的较强的共存免疫。同样的道理,有较高治愈率的宫颈癌背后也是因为针对宫颈癌HPV病毒感染的高共存免疫。相比之下,其他非感染性质的鳞癌,因为没有较好的共存免疫基础就不能靠放疗治愈(最典型的例子是食道癌)。在小细胞肺癌的治疗中,经常因为化疗有效缩小原发灶后用放疗灭活原发灶,但是仍然不能导致治愈。往往是在放疗后即便是原发灶不复发,也会出现远端转移,有时候甚至是爆发转移。总体上看,放疗和其他局部杀伤手段对共存免疫的激活效果往往不如抗原释放弱的化疗来的明确和可靠。这里有两个原因,一个是放疗特有的,另一个是这些治疗共有的。就放疗来说,虽然可以杀死肿瘤,释放抗原,激活免疫,但是因为放疗是持续的在抗原位置照射,这个射线也会抑制进入瘤区的免疫细胞。近年来主流医学已经开始认识到放疗对免疫的激活作用(远端效应),但是在具体实战中,主流医学的放疗方案选择却不是为免疫激活着想的。最理想的免疫激活应该是最短的时间内杀死肿瘤,然后抗原把释放的肿瘤抗原呈递给T细胞,等免疫冲进死伤的瘤区进行攻击的时候,放疗应该停止才对,否则就会伤及免疫。而主流医学不明白这个道理,治疗又是一切都以减负为主,所以才会不加区别地实施同样的放疗方案,比如说每天放2-3Gy,连续20次。在没有共存免疫的情况下,这个放疗会通过杀死肿瘤,促进后期免疫启动。但是在有共存免疫的情况下就难说了,受伤的就不仅仅是肿瘤,还有免疫。特别是只有一处可见病灶的情况下,让肿瘤与免疫同归于尽的放疗其实后果往往是通过抑制了免疫导致了远端转移的建立。是的,那个被放疗照射的肿瘤病灶灭活了,但是其他病灶却在远端得以建立,在生存期上总体没有改善。但是其他不存在持续抑制免疫的局部杀伤,比如射频消融,也会造成捅马蜂窝的结果,这就不能用上面的机理解释了,一定是另有其他原因。特别是一些有着明确的共存免疫但是不强的病例中,这种捅马蜂窝的现象靠诉我们时之前那个虽然弱但是仍然可以控制远端转移的免疫在治疗后的短期内消失了。因为治疗本身不能杀死免疫,就说明这个免疫是被一个主动的过程抑制了,就是我们常说的免疫耐受了。免疫耐受的主要条件就是两个:1)抗原刺激;2)没有危险信号。这两个条件在这些局部治疗中都有可能满足。因此包括放疗在内的这些局部杀伤都有可能造成免疫耐受。耐受的结果就是抑制了之前的抗肿瘤免疫,导致远端转移灶失控,形成了我们临床上看到的超级进展。与免疫被杀伤手段抑制相比,耐受的危害更大,因为这个是建立的长久免疫抑制,相比被杀伤手段的直接作用抑制的免疫,耐受的抑制不可能通过时间延续和肿瘤负担的恢复而消失。临床上看,一旦出现免疫耐受就是真正的晚期了,会伴随肿瘤的进展,失调的先天炎症/系统炎症/恶液质,大量的症状和机体的快速衰竭直至死亡。上面提到的小细胞肺癌放疗原发灶之后爆发远端转移的例子往往就是因为这些病例中存在一个较弱的共存免疫,化疗中这个共存免疫甚至得到提升,帮助控制肿瘤。但是如果在化疗后放疗仅剩下的原发灶,集中释放抗原,就可能在缺少危险信号因子的情况下被机体视为自身免疫攻击而产生免疫耐受(保护机制)。上面提到的那些放疗高度有效的肿瘤,比如EBV导致的鼻咽癌,HPV导致的宫颈癌,恰恰应该是在提供危险信号因子上有别于其他肿瘤,所以可以通过放疗获益。而上面讲到的小细胞肺癌的治疗失败恰恰就是因为没有危险信号因子的存在而往往导致超级进展。明白了这个道理,我们在选择使用局部治疗手段的时候就要充分考虑一个病例的肿瘤复制模式与共存免疫的状态,明白为什么要选择局部治疗手段以及治疗的时机。在实施这些治疗的时候,如果会影响到共存免疫,那么就要争取激活和防止耐受。这个可以通过提供危险信号物质来实现,后面会详述(见19节)。

 

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