探论癌症临床管理研究所

第一章(11)肿瘤标记物(肿标)的意义和个性化解读

2021-12-31 00:48| 发布者: 探论| 查看: 3492| 评论: 0

摘要: 11)肿瘤标记物(肿标)的意义和个性化解读。探论第一定律强调,每个病例后面的共存免疫状态是第一重要的影响因素,那么判断这个状态就成了能否正确实施治疗的关键。前面提到过对共存免疫状态的最直接判断就是观察肿 ...


11)肿瘤标记物(肿标)的意义和个性化解读


        探论第一定律强调,每个病例后面的共存免疫状态是第一重要的影响因素,那么判断这个状态就成了能否正确实施治疗的关键。前面提到过对共存免疫状态的最直接判断就是观察肿瘤组织中的敌我双方态势。但是这个检查只能是一次性的(往往在确诊和手术时才能做到)。在不能直接观察共存免疫状态变动的前提下,任何间接判断都可以用。探论数年的实践中建立起来的对共存免疫状态的主要判断手段主要就是两个:一个是直接观察判断肿瘤组织中的共存免疫状态(本章第7节);另一个是通过各种治疗的应答来判断免疫在治疗中的动态走势。而跟踪治疗效果最方便的就是观察敏感肿瘤标记物(肿标)。肿标作为可以方便检测的血液指标已经面世很久了,但是主流医学对肿标的态度是矛盾的,即相信,又不相信。相信肿标主要是用在术后监控肿瘤复发转移,这个经过实践证明非常准,且比在影像上看到复发要提早两三个月。不相信肿标经常是在带瘤的治疗过程中。造成这种不信任的主要原因是看不懂。肿标在不同的个体之间,在同一个个体之间的不同时间段以及在同一时间不同的敏感肿标之间的变化与影像上看到的变化难以统一解读,因此主流医生只能选择忽视。探论经过数年的实战观察,表明肿标在一个个体病例中是有规律的,主要体现在以下三点:1)肿标反映的是肿瘤中不同部分的复制程度。比如说一个肿瘤中只有两个成份,一个自主复制和一个非自主复制。那么我们有可能看到两个敏感肿标,一个反映的是自主复制的活跃程度,另一个反映的是非自主复制的活跃程度。例如,CEA和角蛋白19片段在肺腺癌中往往升高。其中角蛋白19这个肿标代表的往往是自主复制的成份,而CEA代表的往往是非自主复制的成份。其他肿瘤也有一些相对特异的敏感肿标,往往也是代表了其中的自主复制成份。比如CA125是卵巢癌的自主复制肿标(而HE4,如果也同时存在敏感,可能就是非自主复制的肿标);CA153是乳腺癌中的自主复制指标(CEA往往是非自主复制的代表);CA199在胃肠道肿瘤中敏感,往往是自主复制的代表(而CEA,如果也敏感,则是非自主复制的代表);而AFP则是肝细胞癌的自主复制代表(异常凝血酶原则往往代表了肝癌中的非自主复制成份)。2)并不是所有的病例都会有已知的敏感肿标可供跟踪。这个并不说明这些病例没有敏感肿标,只是没有我们知道的常见的那些。有时候因为不可能全部筛查,甚至可能有已知的敏感肿标,只是没有做筛查。这也是为什么探论有时候会扩大搜索范围来寻找敏感肿标。从探论数年的实战中我们观察到没有常见敏感肿标可供跟踪的病例不到10%,就是说大部分时候还是可以跟踪敏感肿标的。另一方面,很多病例都存在多个并行敏感肿标的情况。根据我们的仔细跟踪和分析,这些敏感肿标所反映的是肿瘤异质化所产生的不同成分的复制程度。一个病例的敏感肿标越多,其肿瘤异质化过程越复杂。从判断靶向药的有效程度来看,很少有一个靶向药能够同时控制几个异质化成份的可能。也就是说不管基因检测怎么说,只要一个病例同时存在两个或者两个以上自主复制成份的情况下,大概率是天生耐药,靶向药不可能长期有效。3)肿标所反映的肿瘤复制程度有两个含义:一个是复制的细胞数量;另一个是单细胞复制的速率。后者对肿标的贡献率远大于前者。如果用一个经验公式表达,就是肿标=aX+bY,其中ab是一个贡献常数,XY代表复制细胞的数量和单细胞最高复制速率。经验表明b>>a,说明高复制速率是影响肿标的最大因素,而肿瘤负担(与复制细胞数量呈正比)贡献很小。在极端的情况下,有可能很少几个细胞的高速复制就能产生远不成比例的肿标升高;而一个并不算小的肿瘤虽然也在低速复制,可能对肿标升高没有贡献。正是这个肿瘤细胞复制速率对肿标的贡献,导致肿标的变化反映出来的主要就是肿瘤复制速率的变化。而因为共存免疫的功能之一就是限制肿瘤的复制,所以在有共存免疫存在的情况下,肿标的变化反映的就是共存免疫的功能和对肿瘤的控制程度。所以才可能通过肿标的变化来跟踪背后共存免疫对不同肿瘤成份的控制程度。


        上面三个规律是探论使用肿标的主要依靠,在探论的大量日常实战中发挥着越来越重要的作用。了解了这三条规律,就能解释临床上为什么主流医生看不懂肿标变化了。导致肿标在主流医生眼中迷惑不清的主要原因就是两个:一个是肿瘤的非单一成份和复制模式的不同;另一个就是影响肿标变化的共存免疫不同。先说第一个原因,很多肿瘤的复制成份至少包含了自主复制和非自主复制两部分,而后者是受前者通过趋化炎症来驱动的。从时间上看,前者先动,后者后动。不管是升高还是降低都有一个联动和滞后,因此连续检测肿标的时候不知道这个联动与滞后的关系就有可能赶上两个肿标走势不一致的现象,变得不知道该相信哪一个。再说第二个原因,共存免疫识别的可能只是多个成分中的某一个或者两个。受免疫识别的成份在治疗导致免疫激活中会下降,而不受识别的成份可能不会下降,或者受直接杀伤下降后再反弹。这样在同一个时间点去看这些肿标就显得七上八下的,更不知道要相信哪个了。这样的情况在实战中经常发生,搞得主流医生一会儿觉得肿标可以帮助判断,一会儿觉得无规律可循,最后都放弃了。探论恰恰是因为搞明白了肿标所代表的是什么,所以可以通过肿标来看清背后的共存免疫状态的变化,进而掌握一个病例治疗路径上的正确选择。


        最后关于肿标到底是怎么产生的,到底如何代表了肿瘤的复制程度还是一个没有回答的问题。我们测试的肿标往往是一个生物大分子,比如蛋白质或者多糖。其实很多情况下连这些物质是否来自肿瘤细胞都不好说,更不知道它们怎么就反映了肿瘤的复制速率。要说是释放出来的那就存在一个悖论了:按照一直以来的认知,肿标是肿瘤细胞释放到血液里的产物。一个肿瘤细胞产生的标志物可以主动释放到血液里,也可以在肿瘤细胞死亡时释放到血液里。而肿瘤的加快死亡事件背后可以是多种原因,可以因为肿瘤生长加速,供血不足导致的自发性坏死增加,释放到血液中的物质也会增加。这个增加因此是代表了肿瘤进展的;但如果是因为肿瘤减负治疗手段(比如放化疗靶向等)造成了杀伤,是不是也会导致肿标的释放增加呢?还有免疫对肿瘤的抑制在肿标上怎么反映?免疫对肿瘤的杀伤又是怎么反映?探论的实际观察表明肿标的变化代表的总是肿瘤复制程度的变化,而不是肿瘤死亡的反映。就是说,如果化疗后我们看到肿标的下降往往说明化疗有直接杀伤。特别是一些复制高度活跃的肿瘤(比如小细胞癌,肠癌,卵巢癌等),在没有共存免疫存在的情况下,化疗后可以看到肿标的大幅下降,伴随的是肿瘤细胞的大量死亡,病灶的明显缩小。即便是化疗后的短期(2-4天内)监控,也看不到肿标伴随肿瘤细胞死亡的大幅升高,证明我们测试的肿标不是肿瘤死亡释放出来的产物,而是活的肿瘤细胞复制活动中的某个(直接或者间接)产物。另一方面,肿标之所以可以告诉我们免疫的状态是因为肿标的变化直接受免疫活动的影响。抗肿瘤的共存免疫往往可以抑制肿瘤的复制,反映在肿标上就是肿标数值下降。但是在一些共存免疫较强的时候,大量分泌的伽马干扰素却会诱导肿瘤细胞表达免疫检查点分子(PD-L1)。这个表达带动肿瘤细胞一系列的代谢改变,包括复制不再受伽马干扰素的抑制,不但不受抑制,还有明显的升高。反映在肿标上,就是在免疫攻击下数值的升高而不是下降。这些临床现象和解读在第二章中会有详细的讨论。尽管肿标本身的一些秘密一直没有解开,这并不妨碍我们对肿标的跟踪和解读。至少到目前为止,探论对肿标的解读绝大多数时候都可以通过后续的病情走势来证实是正确的。





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