探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(9)

2020-3-9 17:38| 发布者: 探论| 查看: 667| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 16)“免疫治疗”背后的深层机理。癌症免疫治疗因为2018年的诺贝尔医学奖而走红。但是主流说的免疫治疗是很狭义的,早期是指直接给肿瘤抗原,免疫因子或者给免疫细胞的治疗(比如说CIK,TIL这类细胞治疗,再比如说給 ...

16)“免疫治疗”背后的深层机理。癌症免疫治疗因为2018年的诺贝尔医学奖而走红。但是主流说的免疫治疗是很狭义的,早期是指直接给肿瘤抗原,免疫因子或者给免疫细胞的治疗(比如说CIKTIL这类细胞治疗,再比如说給免疫因子像干扰素,白介素等)。抗原呈递细胞输入这类也还是属于“疫苗”类治疗。这些治疗的应答不稳定,难以掌握应答人群的选择,因此一直不能进入主流治疗领域。这里说一下近期走红的两个免疫治疗:一个是叫做CAR-T的细胞治疗,另一个是叫做免疫检查点封闭的抗体治疗。CAR-T是一种人工造就的有免疫杀伤能力的T细胞。人工造就的部分主要是这个细胞表面上表达的一个合成的抗体,上半部分识别某个表达在细胞表面上的抗原(注意,必须是细胞表面上的抗原),下半部分衔接到T细胞进行激活和杀伤的通路上,只要上半部分识别了抗原,整个细胞就变成了杀伤性细胞,可以杀死被识别的靶细胞。并且有可能随着杀伤自身放大,越战越勇(三代细胞)。

这个治疗有效的最关键是那个肿瘤表面抗原的特异性。全世界很多实验室和医院都在寻找不同的靶抗原,衔接识别这个抗原的抗体到CAR-T细胞上来复制这个模式。至今也有很成功的,但是基本上都有一个共同特点:这个抗原必须是只在肿瘤细胞上表达,不在其他体细胞上表达。或者这样说:杀死所有表达这个抗原的细胞不会影响到宿主的生存。这个“所有表达这个抗原的细胞”可以是全身的,也可以是局部的。最成功的抗B细胞肿瘤的CAR-T识别,是只有B细胞才会表达的B细胞表面抗原CD20,杀死全身所有的表达CD20的细胞,包括正常的B细胞,不足以威胁生存,但是可以因此清除所有的B细胞肿瘤,因此有可能靠这个办法做到彻底。也有局部清除的例子,比如说脑转移是在颅内,如果转移灶肿瘤细胞表达的表面抗原在颅内其他细胞上不表达(这样的抗原很多),那么只识别这些抗原的CRA-T在颅内就可以清除所有的表达这些抗原的细胞(也就是所有的颅内转移灶的癌细胞),是不是这些癌细胞在身体其他部位还存在没有关系,至少是可以清除颅内封闭环境的所有癌细胞。在某种情况下(比如只有脑转移),这个治疗可能就足够了。目前看来主流医学没有搞明白CAR-T可能有效的前提条件,搞了很多其他并不那么特异的抗原来做靶子,做了很多CAR-T,五花八门。结果基本上是失败的,但是他们不一定知道失败的原因是不能形成免疫以多打少的局面。而加大CAR-T细胞输入量的最大问题是毒副作用。如果这些细胞攻击其他表达带有靶抗原的细胞就会释放同样大量的免疫因子,造成免疫过激。在临床上,这就是用药后的病情恶化。在这种情况下,CAR-T越有效,免疫过激就会越严重,患者的情况就会越恶化,生存就会越短。如此一来,岂不是治疗带来了死亡吗?只有在搞清这些背后原因的情况下,CAR-T治疗才可能进步。不过,即便是进步,这个治疗从原理上局限性就很大,难以广泛使用。

相比之下,今年获得诺贝尔医学奖的免疫检查点治疗就显得高大上了。这个治疗的原理,按照诺奖委员会的说法是:通过抑制免疫负调控进行的抗肿瘤治疗。这句话是什么意思呢?是说这个免疫检查点治疗之所以有效,是因为它抑制了免疫负调控。这个免疫负调控到底调控了什么没说,但是大家都知道,是抑制了抗肿瘤的免疫应答。

这个是不是说:不再抑制抗肿瘤免疫就一定可以达到了抗肿瘤效果呢?这个诺奖委员会没说,主流医学也没有一个清楚的说法。临床上肯定不是(因为不是所有的实施了免疫检查点治疗的病例都会有效)。临床试验显示最有说服力的是肺癌晚期,放化疗无效的情况下,居然还有患者对这个治疗有应答,正是这一点,打败了主流其他传统治疗(比如化疗)的战绩,“免疫治疗”才第一次能被纳入主流治疗的范围。所以说,不是之前的免疫治疗没有展示其重要的潜力和意义,只是没有展示在重大实体瘤临床治疗的对比情况下打败主流其他治疗的战绩,免疫检查点治疗是第一次。但是临床试验本身告诉我们的只是:在进行临床试验的场景下,免疫检查点的单独治疗打败了主流在同一场景中其他治疗手段所能达到的疗效。或者,只说明这个治疗在那个情况下适用的患者多于用主流其他手段治疗有效的患者。我们需要知道那是个什么场景,是传统化疗对晚期肿瘤基本上无效的场景。所以就像是挽狂澜于既倒的英雄,免疫检查点的民间宣传遵循了一个我们熟知的直线推理:如果连最难治的癌症病例都显示了获益,那没有那么难的癌症病例不是更有可能获益吗?但是基于免疫检查点的核心机理和临床表现,不能这么推测。探论在数年的实践中也屡次接触免疫检查点,结合已知的关于免疫检查点的研究,探论对免疫检查点的认识有一些独特之处。我们在这里更多的是要讨论这些独到之处。首先,根据研究对免疫检查点的生成和封闭免疫检查点的抗体作用机制的描述,我们可以做出两个基础推测。一个是免疫检查点的表达是由伽马干扰素作用于肿瘤细胞产生的,就是说是一个受调控的过程,也就是会有时效性:没有伽马干扰素,就不会有肿瘤表达PD-L1。伽马干扰素平时在体内不生成,是某些免疫T细胞(比如T和型的T细胞)受到抗体刺激后分泌出来的用来限制肿瘤复制的,因此肿瘤的PD-L1表达一定是动态的,根据免疫激活状态没变化的。

第二个推测是既然是由T细胞激活产生的,那么就需要有共存免疫才可能做到。一个连T细胞浸润都没有的实体肿瘤就不会产生伽马干扰素,因为不可能表达PD-L1。很多肿瘤病例没有共存免疫,所以这个抗PD-1 的治疗不可能有意义。根据以上两个推测,主流医学指南以活检组织中的PD-L1表达来判断是不是适合PD-抗体治疗不符合PD-L1表达的动态规律,因此有很大局限性。如果能够看到PD-L1就没错,但是不应该只是认为之前没有看到PD-L1表达,以后也不会出现。探论一般根据三个指标来动态判断PD-L1出现的可能。第一是看有没有共存免疫,因为有共存免疫的病例中肿瘤才会因为免疫攻击产生PD-L1。第二要看有没有免疫激活,因为免疫激活后才会释放更多的伽马干扰素。第三是看有没有化疗应答僵持甚至肿瘤反弹,因为PD-L1的表达会阻止激活的免疫抑制肿瘤的复制,而这个可以很明确地从那些代表了肿瘤复制活跃程度的肿标(见第11节的讨论)反弹上看出来。在一些病例中,探论已经根据这三点判断了会有PD-L1,而患者刚好进行了活检或者手术,能够提供直接病理组织染色的情况下,证实探论推测的准确率超过80%,因此可以说探论对免疫检查点动态出现的判断方法是准确的。


免疫检查点的表达可以发生在肿瘤细胞上,也可以在抗原呈递细胞上,其作用机制和产生的影响不同,也可以解释使用PD-1之后的一些临床疑惑。以探论的观察,肿瘤细胞表达PD-L1是直接来自免疫攻击产生的伽马干扰素。肿瘤细胞一旦表达了PD-L1就会脱离免疫攻击。这个反映在两个方面:免疫对肿瘤复制的抑制和免疫细胞对肿瘤的杀伤。一旦形成这个局面,从免疫细胞的分布与肿瘤复制的分布来看,在双方交战的前沿就会出现双高:免疫数量和状态高度激活与肿瘤复制高度活跃的共存。这两个因素本来是拮抗的:免疫强则肿瘤复制被抑制,怎么可能双高呢?所以就可以判断是出现了肿瘤表达PD-L1的原因。

这个局面其实并不是主流一直以来认为的免疫检查点的作用机理。他们认为免疫检查点的表达会下调T细胞的功能,而我上面讲的这个双高不存在下调免疫功能,只是免疫杀不死也封不住表达PD-L1 的肿瘤细胞,对其他不表达PD-L1 的肿瘤细胞应该照样可以攻击,就是说不影响免疫的激活。因为如此,封闭了这种PD-L之后就会马上见到免疫攻击的效果,一般在两周就可以“见效”(比如看到肿标下降)。也是因为如此,这种释放不属于激活免疫,属于消耗激活的免疫用于攻击肿瘤。就是说,不释放的话,免疫还是激活的,杀不死已经表达PD-L1的肿瘤细胞,但是可以杀死没有表达PD-L1的肿瘤,比如新建的转移灶。

释放了就用掉了,后面是不是还能产生激活的免疫跟这个PD-1的治疗无关。这个解释的进一步推演有两个预测:一个是只要术后新建立的转移灶能够被免疫识别,这个转移灶还来不及表达PD-L1就会被灭活,因此不影响一个病例的术后免疫保护,因此用PD-1做术后防止复发转移应该没有意义。另一个是如果把激活的共存免疫用在杀伤肿瘤上,那么只要后面没有继续提供免疫激活的措施,整个共存免疫就会处于净减量的状态(耗竭),对后续需要免疫来做事情,比如说控制原发灶进展和转移灶建立是不利的。

   近期大量的免疫检查点的抗体封闭治疗产生了大量的假性进展和超级进展。对于早期报道的有很多患者在使用PD-1抗体初期会有肿瘤反弹的现象(主流称之为假性进展),探论的解释是在PD-L1表达在抗原呈递细胞上的情况下,这个表达有可能抑制共存免疫激活(虽然没有明确的体内证据)。最初的PD-1封闭会导致免疫脱离抗原呈递细胞的负调控信号而恢复抗原导致的激活,这个激活会释放伽马干扰素。根据探论观察到的双高现象,肿瘤表达PD-L1要晚于免疫攻击,而且是因为免疫攻击不能完全消灭肿瘤的情况下,后面免疫还未攻击到的肿瘤因为先接触了免疫攻击分泌的伽马干扰素而导致的抵抗作用。如果此时免疫没有足够的数量来杀死肿瘤,伽马干扰素有可能导致附近肿瘤表达PD-L1,进而脱离免疫抑制。随着免疫细胞不断地激活,数量不断升高,早晚有可能占上风而控制肿瘤的反弹。这个解释至今得不到支持和反对的证据,仍然是一个假说。而伴随使用PD-1抗体之后的超级进展就无法用这个假说来解释了。超级进展的定义是在使用了PD-1抗体之后出现的肿瘤整体迅速进展导致死亡的情况。这个进展一般不只是原有病灶的增大,更多的时候是爆发多发转移和恶液质以及缩短生存。这种进展本身已经暗示失去了任何免疫控制。目前没有看到这个超级进展与免疫失控之间的研究和报道,但是探论已经找到了一些间接证据表明过继免疫,无论是抗肿瘤的还是抗感染的,在使用PD-1之后失效。因为PD-1抗体可以结合所有表达PD-1的细胞,包括所有激活的抗肿瘤或者抗感染的T细胞,所以如果是结合了PD-1抗体的细胞会被体内识别抗体Fc区域的巨噬细胞清除(一种常见的体内过程),就会造成免疫T细胞的清除。

因为清除的T细胞不仅仅是抗肿瘤的,也会有抗感染的,所以就应该可以看到陈旧感染的复发。的确,探论在数例有伴随超级进展的病例中都可以看到带状疱疹,口腔疱疹,肺部感染的复发,支持这个解释。另外探论还在数例有肿瘤抗原可以做皮下测试的情况下观察到使用PD-之后伴随超级进展的发生,之前能够检测到的皮下免疫应答也消失了。这些证据应该可以判断PD-1在这些病例中导致了免疫清除。需要指出的是这个可能性药厂当初也是清楚的,也做了一些减轻Fc识别的修饰,但是实际应用当中可能还是会在一些人体内发生这个清除。从探论的实践和其他研究报道来看,这个超级进展是比较普遍的现象大致占到使用PD-1的三分之一以上。不能解释的是为什么这么多超级进展在早期的临床试验中没有发生?仔细对比后探论认为早期之所以没有发生大面积的超级进展是因为病例的选择:很多病例是在活检能够看到有肿瘤表达PD-L1的情况下进入临床试验。根据探论观察到的“双高”推测,这类患者一定是有较强的共存免疫。在这种情况下即使发生了部分免疫清除,剩余的一部分T细胞仍然可能在短期发起对肿瘤的攻击而导致明显的应答。另外,清除有PD-1表达的T细胞有可能清除少数抑制性T细胞(Treg),因此也有可能是PD-1抗体有效的原因之一。而在一些看上去已经很严重的晚期状态下PD-1居然可以促成大逆转的病例中,探论则有另一种解释。这些病例因为有系统炎症(后面有章节专门讨论),导致过继免疫被先天免疫挤压,无法发挥作用。在支持先天免疫炎症的巨噬细胞中,此时会有很高的PD-1表达(我看到的报道高达60%以上的巨噬细胞有高表达)。PD-1抗体应该可以导致这些细胞被清除,因为直接下调了先天免疫,給之前存在的抗肿瘤过继免疫恢复工作的机会。总之,PD-1抗体的有效到底是什么机制其实证据是很矛盾的,说明是多种可能,因人而异,有时机的选择。这些恰恰是探论的长项。

最后,探论认为免疫检查点的治疗也是整个肿瘤治疗中的一部分,是交响乐中的一个新的乐器,有其动听之处,也有其局限性。比如说,很多人认为既然晚期无救的病例都可能通过免疫检查点治疗获益,早期的就更应该了。是这样吗?了解免疫检查点产生的原因就可以推测:恰恰有可能因为屡次的传统治疗在激活了共存免疫后诱导了免疫检查点,阻碍了最后对肿瘤的杀伤,产生了越治疗,肿瘤越反弹的局面,所以才会有使用免疫检查点封闭治疗后释放了之前那些激活的免疫,产生了对肿瘤的攻击这样的“奇迹”。如果是一个早期的病例,免疫还没有激活,或者干脆是一个没有共存免疫的病例,免疫检查点治疗怎么可能会有效?诺奖委员会之所以没有再解释为什么去掉了免疫负调控就会有抗肿瘤免疫应答是因为他们也不知道为什么,他们连共存免疫平时在干什么都不清楚。假如可以做这样一个临床试验:所有早期可以手术的病例要么接受手术,要么接受PD-1治疗,哪个效果会更好呢?

探论依据道理的推测是手术完胜PD-1。当然最好的治疗还是不要这样PK,而是该用PD-1的时候用PD-1,该用手术的时候用手术。使用PD-1来展现疗效是最好的证明共存免疫存在并激活的证据。拿到这个证据比看到PD-1的疗效本身更有意义。PD-1在晚期癌症中即便是有效也难以改变治愈率,但是拿到这个共存免疫存在并且可以激活的证据可能就是改变晚期癌症治愈率的关键起点。探论的实践正在朝着这个方向努力。

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