9）肿瘤复发背后的共存免疫规律与临床预后

        肿瘤复发指的是宿主从一段时期的无瘤状态再次进入荷瘤状态。这个“一段时间”一般指的是至少数月以上。这种情况大多数是来自手术切除可见病灶后，也有少数情况是来自放化疗完全应答之后。与原发灶的肿瘤进程相比，复发后的肿瘤进程一般有三个特点：1）转移灶多发；2）进程加速；3）症状明显加重，经常导致患者死亡。尽管复发才是很多病例中真正导致死亡的主要事件，主流医学对复发肿瘤的研究和认知几乎是盲区。这主要是因为按照TNM的分期体系，一个复发，哪怕并不是多发也会被定义为四期中的晚期，预后无法预测。相比之下，探论对复发肿瘤的认识虽然也只是处于初级阶段，但已经能够从复发肿瘤背后的共存免疫状态做出对这三个特点的解释。首先，根据术后肿瘤复发的窗口模型，肿瘤复发的原因是之前手术时留下的那个共存免疫下降到了低于能够提供及时保护的水平，导致不能迅速识别和灭活新建立的转移灶。但是复发一旦发生，之前衰竭的共存免疫是可以恢复识别的。识别后的免疫走势往往决定了一个病例后面的预后：走势一，识别后免疫能够迅速建立平衡，限制复发病灶的进展，而在这个过程中不造成严重的症状，这样的预后就比较稳定，不会发生多发转移和迅速死亡。走势二，共存免疫的恢复过程中发生较晚，伴随严重的局部炎症（和症状）。这个炎症的来源主要是自主复制的肿瘤细胞在复制中的炎症趋化作用。因为没有过继免疫的及时恢复和下调这个炎症，炎症和由此而来的症状会伴随肿瘤的长大而加剧。这个炎症还会促进非自主复制细胞的复制，并在复制中产生新的自主复制突变。这些新发自主复制往往不受原有共存免疫的识别，并在进展中催生其他新的自主复制突变，最终造成多中心，多驱动的全面进展局面。死亡是由于过继免疫对这些新的自主复制肿瘤的识别过程中会产生免疫过激。这个在后面讲癌症症状的时候会具体讨论。为什么会出现两种不同的共存免疫恢复走势呢？根据免疫学的原理，一个免疫反应在抗原减少之后就会根据应答的情况（类型）选择对应方式。比如因为抗原的消失，免疫可以形成记忆（这个是那些保护性疫苗的原理），也可以逐步衰竭到一个低位不形成记忆，最终消失。至于一个病例的术后共存免疫到底会怎么样存在与这个病例术前的共存免疫状态直接相关。而如果抗原不消失，只是减少就是不完全手术导致的术后抗原残留。根据术前共存免疫的强弱，术后共存免疫可能会被大幅减少的抗原下调而无法形成记忆。但这个不是我们在这里讨论的复发肿瘤的情况，我们讨论的是完全手术后抗原消失。即便是如此，免疫是否会形成记忆，形成的记忆强度和恢复的快慢也与抗原消失前的免疫状态直接相关。共存免疫术前的强度越高，形成的记忆就越强，恢复的就越快，术后形成的保护就会越有效，就会在第一时间看到转移灶，然后迅速激活并消灭病灶。另一方面，免疫记忆是不是能恢复也要看抗原是不是“可见”。比如说脑转移因为位置的原因，如果不出现坏死和局部炎症，免疫即便是有记忆也不一定能够及时看到和灭活，毕竟免疫平时不在颅内循环监控。转移灶如果血供好，有可能都已经建立一段时间了，才会出现了坏死，免疫才恢复识别（免疫识别需要肿瘤死亡）。实践中探论看到的规律是经过了记忆恢复后的共存免疫一般在强度上会超越记忆形成前的水平。这个规律不是肿瘤特有的，而是符合免疫学应答二次反应的行为规律。但是，如果免疫没有形成记忆，而是随时间和抗原刺激停滞而缓慢衰竭消失，就不会遵循二次反应的规律，而是必须重新在复发出现后再次识别。这个识别需要更苛刻的条件，往往不会很早就发生。恢复如果是迟发的，复发的自主复制肿瘤就可能趋化局部炎症，带来严重的症状，比如局部炎症造成的胸腹水和疼痛。这个免疫的恢复与否和恢复的时机会影响到一个复发病灶对治疗的应答。一般情况下，这个恢复的共存免疫本身就有能力灭活一个已经明确建立的大小在1-3公分的转移灶。如果加上化疗造成的直接杀伤和抗原释放，复发后恢复的共存免疫对肿瘤的攻击往往大于对原发灶的攻击。但这仅仅是针对免疫可以识别的病灶。在很多情况下，会有一些免疫不能识别的非自主复制肿瘤在复发中随着局部炎症，胸腹水而建立。这些病灶没有自发建立独立血供的能力，否则早就在术后建立了，不可能等到复发。这些病灶的最初扩散，可能不只是来自原发灶的自发过程，也可能来自原发灶的手术（种植转移）过程。但是这些非自主复制肿瘤细胞的复制过程中可以产生出新的自主复制突变。正是这些新的又有免疫不能识别的自主复制，才使得一个病例走向了不可控和最终的系统炎症（恶液质）。表面上看好像是同样的复发病灶，但是本质上已经完全不一样了：初期的复发病灶应该是免疫可以识别的病灶，之所以复发是因为免疫衰竭；而随着衰竭的免疫恢复共存，会引发局部炎症和导致一些免疫不能识别的病灶建立。所以在出现了术后复发的情况下首先要做的是判断病灶是否恢复了共存免疫，是或者不是，分别怎么应对。探论首先要做的是拿到这个判断，然后根据共存免疫的状态决定应对措施。比如很多情况下，寡转移的复发可能可以直接手术灭活，道理就是因为复发后恢复的共存免疫会比之前还强，如果一次手术已经可以实现一段时间的保护，二次手术后只要抗原消失免疫还会形成更好的记忆，保护的时间更长才对。再比如，掌握这个原则可以预测共存免疫恢复，以及免疫症状可能会造成的危害。因为有这个准备，所以看到复发而还没有看到免疫症状的时候就要想到这些可能性，因而可以采取适当的免疫刹车措施防止过激症状出现。还有，一旦这个更强的免疫恢复控制肿瘤，就会在很大程度上影响到肿瘤的复制，进而直接影响到肿瘤对不同化疗方案的应答。主流医学仅仅凭化疗无效就判断一个复发的病例无解，进而失去了正确的治疗机会。其实恰恰是这样的病例，有可能会在合适的治疗后能够进行二次手术，从而再次进入长期无疾病进展。