探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(10)

2020-3-9 17:41| 发布者: 探论| 查看: 666| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 17)影像学检查结果背后的解读。主流医生一般只相信影像结果,不相信肿标变化,原因是他们不了解肿标背后代表的是什么(见11节)。但是他们真的了解影像背后代表的是什么吗?答案是否定的。这几年最著名的一个例子就 ...

17)影像学检查结果背后的解读。主流医生一般只相信影像结果,不相信肿标变化,原因是他们不了解肿标背后代表的是什么(见11节)。但是他们真的了解影像背后代表的是什么吗?答案是否定的。这几年最著名的一个例子就是所谓肿瘤的“假性进展”,指的是在使用封闭免疫检查点通路的抗体(比如封闭PD-1的抗体)之后初期出现的肿瘤不应答反而变大的现象。主流的解释是有免疫攻击肿瘤,造成了水肿,不是真正的肿瘤长大,是免疫导致的。且不说这个解释后来证明不正确,就算是如此(在有些情况下),那么只有在使用PD-1抗体的时候才会有免疫攻击肿瘤吗?如果不是,那么其他时间的免疫攻击是不是也造成肿瘤的水肿呢?是不是也有假性进展呢?如果是,那么影像检查在多少大程度上是完全可信的呢?再说脑核磁,一般认为是脑肿瘤的最权威检查手段了,但是真正对这个检查的完全解读特别是从免疫的角度做出的解读其实是很复杂的。比如说,脑瘤(原发或者转移)的增强信号就可以是环状的,也可以是填充的,这里有什么差别吗?有人关注过吗?再比如说,一个有增强没有严重水肿的病灶与同时存在的另一个有增强也有严重水肿的病灶肯定不一样,但是不一样在哪里呢?这背后又说明了什么?在一些有骨转移的假四期病例,探论经常看到骨扫描虽然有信号,但是PET-CT或者CT上看到的是成骨性病灶。结合病史和共存免疫,就可以判断是既往的骨转移已经被免疫灭活了。当我们了解了一个病例的共存免疫状态后,这些现象就可能提供一些有价值的信息,帮助我们判断免疫是否在对一个病灶进行攻击。影像检查中,PET-CT是越来越经常用到的检测手段,甚至有时候用来代替活检确诊恶性肿瘤。比如肺部有占位信号,同时PET上有骨转移信号,这个有多大可能性不是转移性肺癌呢?不到1%吧(至少我还没有碰到过)。但是在认识和依赖PET-CT的同时,需要搞清这个检查看的是什么。检测结果看到的是什么,与PET-CT的标记物分子的选择直接相关。在癌症临床检测上,PET-CT目前主要使用放射性葡萄糖标记,看到的是能够汲取这个放射性葡萄糖的细胞,所以是衡量细胞代谢的指标。细胞代谢与细胞复制还不是一个概念,需要分清。细胞高复制必然需要高代谢支持,但是细胞高代谢不一定等于高复制。看过PET-CT影像的人都知道,脑部的葡萄糖摄取是全身最高的,但是脑部没有细胞复制。另外很多炎症反应会有PET上的葡萄糖摄取高信号,但是不一定有很高的细胞复制。对比一个肿瘤组织术前的PET-CT影像和术后的病理切片的染色,前者告诉我们是不是有一个较高的代谢信号(比如SUV>8),而后者告诉我们有多少瘤区的细胞处于自主复制当中(Ki-67染色阳性率),每个复制的细胞是否活跃(Ki-67阳性信号的强弱)。还有多少细胞是处于非自主复制中(PCNA染色)。在多数情况下,PET-CT的信号可以作为肿瘤复制的间接标准,但是也有一些情况,PET-CT信号表达的不是肿瘤复制,而是免疫炎症。在PET-CT和病理的肿瘤复制染色之间,后者是衡量肿瘤复制的一级证据。如果两者有很大差别,需要考虑有共存免疫导致的肿瘤局部代谢信号。同样的道理,在PET-CT和肿标之间出现差距的情况下,只要对肿标所代表的肿瘤复制活跃度判断正确,就应该相信肿标的证据,转而考虑活跃的PET信号来自免疫攻击。这一点很重要,因为我看到过多次完全不考虑肿标的持续低位,错误地把PET-CT的信号等同于活跃的转移灶而拒绝收官手术的病例。而在探论的实践中,遇到类似的病例,由于正确解读了肿标与PET-CT的检测结果的矛盾,从而坚决实施了手术收官,最后证实探论判断正确。那么如何正确利用PET-CT呢?PET-CT的最大特点是可以直观判断病灶的分布,这是任何其它检查不能替代的。而判断了肿瘤负担的分布可以间接帮助判断一个病例的共存免疫情况,因此是十分强大的无创检查。但是如何使用这个利器需要有一点整体计划,需要事先想清楚为什么要做这个检查,预估会看到什么情况。不该一拍脑袋就做,更不该用来为医院和医生“创收”。一般来说,当一个病例需要通过观察转移灶分布和肿瘤复制活跃程度才能做出正确的下一步治疗方案的时候,才应该考虑做PET-CT。常用的有三种情况:1)要对全身多病灶灭活时,要设计灭活的位置和顺序,因此需要了解所有的可见病灶分布和活跃度。比如说PET-CT显示有转移灶,但是其他证据支持有共存免疫,那么就是一个假四期,就应当按照假四期能够治愈的方向努力。2)证实了免疫激活,希望手术收官的病例,需要在术前看到所有的转移灶,因为如果有遗漏病灶有可能会造成不完全手术后的免疫下调。特备是假四期病例,在激活了免疫之后应该可以看到病灶活跃程度的变化,也可以看到转移灶灭活消失。3)复发的时候看得见肿标持续升高,常规CT看不到病灶,PET-CT因为敏感度高可以发现这样的病灶。而根据复发病灶位置,是否单发或者多发就可以根据病史,之前手术组织中的共存免疫,术后的保护时间,复发前的环境变化等综合因素来推测复发病灶的原因。这个判断对后续的应对很重要。

比如一个有共存免疫的病例术后时间不到预测的保护期就出现单一复发病灶,那么这个病灶是免疫逃逸的可能性很大,应对上就可以知道后面不应该出现更多的病灶(因为逃逸病灶是小概率事件),这个复发病灶不会有免疫识别,应当全力尽早灭活。否则就应该等待共存免疫的恢复后再采取灭活措施。除了这些复发常见的作用,PET-CT在辅助判断双原发灶时,可以提供关键性证据。在肺癌中,有一些病例会有两个原发灶,相互没有直接关系,但是如何判断一个病灶是不是另一个的转移灶呢?做活检也不一定能够判断(比如都是中分化的腺癌),而且,做两个位置的活检增加难度和风险。这时候应该先用PET-CT做判断。基于同一个肿瘤的原发灶和转移灶应该相似的假定,如果两个病灶的代谢信号相差甚远,很大概率这是两个不同的肿瘤。最后,我们期待着,总有一天可以找到一个专门标记免疫存在的标记物,那样的话,我们就可以非常准确地掌握共存免疫的实时变化了。比如说,某个标记物可以标记出T细胞的位置,那样的话,在治疗前后的检测就可以清晰地表明T细胞是不是在病灶局部聚集增加。另外如果有其他能够标记免疫激活的标记物,我们也可以判断免疫的功能是不是激活。从某种意义上来说,如果有一天我们的生物技术企业能够开发出这样的检测(一定可以),探论的实施就更添加了技术保证。

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